恩度联合GEMOX方案治疗复发或难治性卵巢癌的临床观察

蔡定贤　唐名杰　王世坤　熊文明

作者单位：541001　桂林　广西桂林市妇幼保健院肿瘤科

临床经验

恩度联合GEMOX方案治疗复发或难治性卵巢癌的临床观察

蔡定贤唐名杰王世坤熊文明

作者单位：541001桂林广西桂林市妇幼保健院肿瘤科

目的 观察重组人血管内皮抑制素（Endostar，恩度）联合GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂）二线治疗铂类耐药复发或难治性卵巢癌的近期疗效及毒副反应。 方法 23例均为一线TP（紫杉醇+铂类）方案化疗或化疗停止6个月内进展的晚期卵巢癌患者。恩度15mg静滴5 h，d1～dl4；吉西他滨1 000mg/m2静滴30min，d1、d8；奥沙利铂130mg/m2静滴2 h，d1。每3周为1个周期，每2个周期化疗后评价疗效及毒副反应。合并大量腹水的患者化疗前给予腹腔穿刺引流术。结果 23例患者治疗后完全缓解（CR）0例，10例（43.5%）部分缓解（PR），8例（34.8%）疾病稳定（SD），5例（21.7%）疾病进展（PD），疾病控制率（DCR）为78.3%。中位疾病进展生存时间（TTP）为5.4个月，中位总生存时间（OS）为10.5个月。主要毒副反应为血液学毒性：Ⅲ～Ⅳ级白细胞及中性粒细胞下降7例（30.4%），其中粒细胞减少性发热1例；Ⅲ～Ⅳ级血小板下降5例（21.7%）。结论 恩度联合GEMOX方案治疗晚期卵巢癌有较好的疗效，除血液学毒性外其他毒副反应轻微，患者耐受性好，可作为晚期卵巢癌化疗的二线方案推广应用。

卵巢肿瘤；恩度；奥沙利铂；吉西他滨；化学疗法

卵巢癌在女性恶性肿瘤中死亡率最高，2014年癌症统计数据显示，美国卵巢癌每年新发病例约为21 980例，每年平均死亡14 270例［1］，约70%的卵巢癌患者首次就诊时已属晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）。虽然卵巢癌对化疗敏感，且经卵巢肿瘤细胞减灭术后联合TP方案（紫杉醇+铂类）一线化疗患者生存情况有所改善［2～4］，但晚期卵巢癌的5年生存率仅为16%［1］，仍有大部分患者进入二线化疗。其中晚期复发、转移的卵巢癌二线化疗的疗效和预后更差，尤其是铂类耐药复发或初始化疗无效的难治性患者。目前卵巢癌二线治疗尚无标准方案。我院2008年1月至2012年6月采用恩度联合GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂）二线治疗23例铂类耐药复发或难治性卵巢癌患者，取得一定疗效，现总结如下。

1　资料和方法

1.1临床资料

入组标准：2008年1月至2012年6月在我院诊治的晚期卵巢癌患者；铂类耐药复发、转移（缓解期＜6个月）或初始化疗无效的难治性患者；ECOG评分≥2分；预计生存期＞3个月；患者化疗前均有可测量的病灶（病灶直径≥2 cm）。排除标准：卵巢癌以外疾病引起的心肺肝肾功能损害的患者；诊断有其他恶性肿瘤的患者。共收集符合入组标准的病例23例，全组患者年龄为38～65岁，中位年龄58岁。23例患者中有17例行肿瘤细胞减灭术联合TP方案化疗，缓解期＜6个月；6例开腹手术后仅能行肿瘤活检术，术后行TP方案化疗期间疾病进展。病理组织类型：浆液性腺癌18例，黏液性腺癌3例，子宫内膜样癌1例，透明细胞癌1例。转移情况：腹部、盆腔包块转移23例，肝转移4例，肺转移3例，淋巴结转移6例，腹腔大量积液10例。

1.2治疗方法

恩度15mg静滴5 h，d1～d14；吉西他滨1 000mg/m2静滴30 min，d1、d8；奥沙利铂130mg/m2静滴2 h，d1。每3周为1个周期。合并大量腹水者化疗前予腹腔引流穿刺术。

1.3评价标准

客观疗效的评价按照WHO制订的实体瘤疗效评价标准（RECIST 2000），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），疾病控制率（DCR）%=（CR+PR+SD）/总例数×100%，观察中位疾病进展生存时间（TTP）和中位总生存时间（OS）。毒副反应评价采用NCICTCAE 4.0的标准，每个周期观察化疗毒副反应，每2个周期化疗后予CT复查并评价疗效。

2　结果

2.1疗效

所有患者均完成2～6个周期的化疗。其中获CR 0例，10例（43.5%）PR，8例（34.8%）SD，5例（21.7%）PD，DCR为78.3%。6例予TP方案化疗期间1例SD，5例PD。10例腹腔大量积液患者中6例积液明显减少＞50%且维持＞30 d，无需再次抽液。

2.2生存时间

全组随访时间截至2014年12月。结果所有患者均因卵巢癌进展而死亡。中位TTP为5.4个月（1.4～11.3个月），中位OS为10.5个月（3.1～20.5个月）。

2.3毒副反应

全组患者化疗后Ⅲ～Ⅳ级白细胞及中性粒细胞下降7例，占30.4%，粒细胞减少性发热1例。Ⅲ～Ⅳ级血小板下降5例，占21.7%，无胃肠道出血及脑溢血等并发症发生。见表1。

表1　全组患者化疗后的主要毒副反应（n）

3　讨论

卵巢癌死亡率居女性恶性肿瘤第一位，5年生存率较低。一线化疗标准推荐使用TP方案（紫杉醇+铂类），而对铂类耐药复发或初始化疗无效的难治性卵巢癌患者，目前仍无标准的二线治疗方案。国内外对于铂类耐药复发或难治性卵巢癌患者治疗有效的临床研究中，采用非含铂单药化疗。但是有效率有限［5，6］。对TP方案进展的卵巢癌患者，吉西他滨单药治疗仍有一定的控制率，且疗效不受铂类耐药的影响［5，7］。奥沙利铂是第三代有机铂类抗癌药物，无肾毒性，胃肠道反应及血液学毒性低，对顺铂、卡铂敏感细胞株中其作用与顺铂相当；此外，在顺铂原发或继发耐药的多种肿瘤细胞中，奥沙利铂仍然有效，与顺铂、卡铂无交叉耐药，对铂类耐药的卵巢癌仍有一定活性［8］。文献［9，10］报道，奥沙利铂对接受过TP方案化疗的晚期卵巢癌的总有效率为26.1%～29.0%，而奥沙利铂对铂类敏感患者的有效率为41.6%～46.0%，对铂类耐药的卵巢癌患者的有效率为5.5%～17.0%。研究表明，吉西他滨及奥沙利铂两药联用具有协同作用［8］。Ray-Coquard等［11］的一项前瞻性Ⅱ期临床研究报道50例予GEMOX方案治疗铂类及紫杉类耐药的卵巢癌患者的有效率为37%，中位PFS为4.6个月，中位OS为11.4个月。

重组人血管内皮抑制素注射液（Endostar，恩度）是由我国学者自主创新研发的人血管内皮抑制素和抗肿瘤血管生成的药物。该药于2005年上市，主要通过抑制内皮细胞迁移，从而达到抑制肿瘤细胞增殖或转移的目的，其毒副反应轻、无明显剂量限制性毒性，人体耐受性好［12，13］，已广泛应用于非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等晚期恶性肿瘤的临床治疗，对部分肿瘤可延长无疾病进展生存时间和总生存期［14］，联合化疗后可提高对肝转移灶的局部控制率［15］。心包腔内、胸膜腔、腹腔内予恩度单药或联合铂类药物灌注或联合全身化疗，可使各种浆膜腔积液得到明显控制［16，17］。

本研究选用恩度联合GEMOX方案治疗23例对铂类及紫杉类耐药的卵巢癌患者，疾病控制率达78.3%，中位TTP为5.4个月，中位OS为10.5个月。10例腹腔大量积液者总体控制率达60%。对比接受过TP方案化疗的晚期卵巢癌相关研究［5，18］及GEMOX方案治疗TP方案耐药的临床研究［11］，本研究应用恩度联合GEMOX方案二线治疗晚期卵巢癌的疾病控制率较高，部分有效的患者腹水明显减少，症状缓解，改善了生活质量。该方案中奥沙利铂与顺铂相比，无须水化，使用方便，避免了长时间输液给患者带来的身心痛苦，尤其是有大量腹水须控制输液量的患者。本研究中位总生存时间相对较低，考虑与本研究为回顾性研究，病例数少，具有一定局限性有关。我们认为，恩度联合GEMOX方案治疗晚期卵巢癌提高了疾病控制率、延长疾病缓解时间，可能具有化疗协同增效作用，但仍需进一步前瞻性研究证实。

吉西他滨剂量限制性毒性主要为骨髓抑制，外周神经毒性及血小板下降也较为常见。本研究中30.4%的患者出现Ⅲ～Ⅳ级白细胞及中性粒细胞下降，其中粒细胞减少性发热1例，需抗感染治疗；Ⅲ～Ⅳ级血小板下降占21.7%，有2例需输血小板1人份，并需减量化疗。仅1例患者出现Ⅱ级外周神经毒性反应，无一例患者因此减量化疗。与文献［11］报道的毒副反应相似，血液学毒性为剂量限制性毒性，非血液学毒性轻微，故在使用本研究方案治疗时，需严密监测血常规，观察血液学毒性，以及时对症治疗。

综上，恩度联合GEMOX方案治疗晚期卵巢癌的疗效较好，能提高疾病控制率、缓解症状、改善生活质量，除血液学毒性较为严重以外，其他毒副反应轻微，患者耐受性好，可作为晚期卵巢癌化疗的二线方案，值得临床推广应用及深入研究。

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［2015-05-11收稿］［2015-07-20修回］［编辑阮萃才］

R737.31

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.12