比较SSRIs与SNRIs治疗老年抑郁症疗效和安全性的meta分析☆

蒲俊材　周新雨　张玉清　刘兰香　杨力凝　兰兴会　谢鹏

比较SSRIs与SNRIs治疗老年抑郁症疗效和安全性的meta分析☆

蒲俊材*△周新雨*△张玉清*△刘兰香*△杨力凝*△兰兴会△※谢鹏*△

目的 比较选择性五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）与五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）治疗老年抑郁症的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of science、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库，筛选SSRIs与SNRIs相比较治疗老年抑郁症的随机对照试验，对两类药物的疗效和安全性进行meta分析。结果 共纳入9项随机对照研究，共1017例患者，SSRIs组500例，SNRIs组517例。Meta分析结果显示，SSRIs组治疗有效率为68.9%（344/499），SNRIs组有效率为71.0%（357/503），两组有效率无统计学差异（RR=0.98，95%CI：0.90～1.06，P=0.57）。SSRIs组所有原因退出率为12.6%（41/326），副作用退出率为14.0%（19/136），SNRIs组所有原因退出率为15.4%（51/331），副作用退出率为20.0%（28/140），两组间所有原因退出率（RR=0.83，95%CI=0.58～1.18，P=0.30）和副作用退出率（RR=0.71，95%CI=0.42～1.18，P=0.18）均无统计学差异。结论 现有研究结果的meta分析未发现SSRIs与SNRIs治疗老年抑郁症的疗效和安全性有差异，值得进一步观察。

选择性五羟色胺再摄取抑制剂 五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 老年人 抑郁症Meta分析

老年抑郁症为我国老年人最常见的精神疾病［1］，其具有病情重、自杀率高等特点［2］。目前老年抑郁症治疗以抗抑郁药为主。选择性五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）与五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）均是常用的抗抑郁药，国内外对于这两类药物治疗老年抑郁症的疗效和安全性已有大量研究，但结论不一，且目前尚无有力证据表明哪类药物更有优势。为探讨SSRIs与SNRIs治疗老年抑郁症的有效性和安全性差异，本研究采用循证医学研究方法，对既往的相关研究文献进行meta分析，为指导临床用药提供依据。

1　资料与方法

1.1文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库共8个数据库。以depress*、dysthymi*、mood disorder*、affective disorder*、adjustment disorder*、elder*、geriatri*、senil*、old*、late life、late-life、aged、SSRI、fluoxetine、fluvoxamine、sertraline、paroxetine、citalopram、escitalopram、serotonin reuptake inhibitors、serotoninreuptake inhibitor、SNRI、venlafaxine、desvenlafaxine、duloxetine、milnacipran、levomilnacipran、serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor为英文检索词，以抑郁、老年、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑、米那普仑为中文检索词进行检索。检索年限均为建库至2015年4月。同时追踪相关文献的参考文献。

1.2纳入与排除标准文献纳入标准：①研究类型为临床随机对照试验；②研究对象为年龄≥55岁的老年抑郁症患者；③患者抑郁症符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）或中国精神障碍分类方案与诊断标准（CCMD-3或CCMD-2-R）或国际疾病伤害及死因分类标准（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10）诊断标准，无其他严重精神或躯体疾病；④两组患者的干预措施分别为SSRIs和SNRIs单药治疗；⑤治疗时间为4～12周，或虽治疗时间超过12周，但文中能提取12周以内数据。排除标准：①研究对象为难治性抑郁症患者；②不能提供有效数据进行分析；③重复发表文献以首次发表的数据为准；④未描述随机分组且未描述采用盲法。

1.3结局指标 疗效的结局指标为有效率，即抑郁评定量表，如汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）或蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-Asbergdepressionratingscale，MADRS）等，减分率＞50%者在入组患者中的构成比，采用意向性分析（intention to treat，ITT）。药物安全性的主要结局指标为所有原因退出率，次要结局指标为副作用退出率和不良反应发生率。所有原因退出率和副作用退出率分别指所有原因所致退出研究者和因副作用所致退出者在所有入组患者中的构成比，不良反应发生率是发生药物不良反应者在入组患者中的构成比。

1.4文献质量评价 采用Jadad量表［3］对纳入文献的质量进行评价。评分项目含：①随机分组序列的产生；②研究采用双盲；③详细描述退出人数及原因。最高分5分，≤2分为低质量研究，3～5分为高质量研究［4］。

1.5文献数据提取 2名研究者独立提取文献数据，包括第一作者、发表时间、研究地区、研究对象年龄和性别、研究分组、各组用药名称及剂量、治疗周数、抑郁量表名称、ITT分析人数、治疗有效人数、所有原因退出人数、副作用退出人数、不良反应情况等，并对纳入文献质量进行评价。完成数据提取后进行数据核对整理，如存在争议，与第3名研究者讨论或向原文作者询问相关信息。

1.6统计学方法采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3软件进行统计学分析。采用χ2检验和I2评价各研究间异质性：研究间异质性低（P≥0.10且I2≤50%）［5］，采用固定效应模型Mantel-Haenszel法进行合并分析；研究间存在中度以上异质性（P＜0.10或I2＞50%），采用随机效应模型DerSimonian and Laird法进行合并分析。两组各结局指标（有效率、所有原因退出率、副作用退出率和不良反应发生率）的合并效应量为危险比（risk ratio，RR）及其95%CI。并分别根据研究地区、具体用药、文献质量、治疗周数、抑郁评定量表进行亚组分析，以探讨其是否对结果产生影响。通过漏斗图对称性、Egger检验分析纳入文献的发表偏倚情况。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1纳入文献情况 共检索到1570篇文献，删去重复检索文献后剩余699篇，根据纳入与排除标准排除690篇，最终纳入9篇文献［6-14］，文献纳入流程见图1。9项研究共1017例患者，其中SSRIs组500例，SNRIs组517例。SSRIs组使用的药物包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和艾司西酞普兰，SNRIs组使用的药物包括文拉法辛和度洛西汀。纳入的文献中，6篇描述随机方法［9-14］，2篇为双盲研究［6，9］。Jadad量表评定结果显示，4项研究为高质量［6，9，11-12］，5项研究为低质量［7-8，10，13-14］。纳入研究的基本特征见表1。

2.2SSRIs组与SNRIs组有效率 SSRIs组共入组500例患者，ITT数据集499例，有效率为68.9%（344/499）；SNRIs组共入组517例患者，ITT数据集503例，有效率为71.0%（357/503）。各研究间无统计学异质性（χ2=8.12，P=0.42，I2=1%），采用固定效应模型进行合并分析。结果表明，两组有效率相当（RR=0.98，95%CI：0.90～1.06），无统计学差异（Z=0.57，P=0.57），见图2。根据研究地区、具体用药、文献质量、治疗周数和抑郁评定量表进行亚组分析，各亚组中两组有效率的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

图1　文献纳入流程图

表1　纳入研究的基本特征

2.3SSRIs组与SNRIs组所有原因退出率 纳入文献中，5篇［6，8-9，11-12］报道退出人数，共入组657例患者。SSRIs组所有原因退出率为12.6%（41/326），SNRIs组所有原因退出率为15.4%（51/331）。各研究间无统计学异质性（χ2=0.13，P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型合并分析。结果表明，两组所有原因退出率相当（RR=0.83，95%CI：0.58～1.18），无统计学差异（Z=1.04，P=0.30），见图3。根据研究地区、具体用药、文献质量和治疗周数进行亚组分析，各亚组中所有原因退出率的组间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.4SSRIs组与SNRIs组副作用退出率 纳入文献中，2篇［9，12］报道因副作用退出人数。SSRIs组副作用退出率为14.0%（19/136），SNRIs组副作用退出率为20.0%（28/140）。结果表明，两组所有原因退出率相当（RR=0.71，95%CI：0.42～1.18），无统计学差异（Z=1.33，P=0.18）。

2.5SSRIs组与SNRIs组不良反应 纳入文献中有7篇［8-14］报道不良反应，最常见的10种不良反应依次是恶心、头晕头昏、便秘、头痛、口干、失眠、困倦嗜睡、食欲下降、腹泻稀便、呕吐。SSRIs组最常见的3种不良反应为恶心、头晕头昏和便秘，SNRIs组为恶心、头晕头昏和口干。比较两组药物各种不良反应的发生率，结果显示SSRIs组困倦嗜睡的发生率低于SNRIs组（RR=0.51，95%CI：0.29～0.92，P=0.03），其余9种不良反应的发生率无统计学差异（P＞0.05），见表3。

2.6发表偏倚 基于有效率及所有原因退出率的漏斗图分别如图2和图3所示，结果显示漏斗图近似对称。Egger检验结果无统计学意义（t=1.89，P= 0.10），提示发表偏倚较小。

图2　SSRIs组和SNRIs组有效率的meta分析森林图及漏斗图

图3　SSRIs组和SNRIs组所有原因退出率的meta分析森林图及漏斗图

3　讨论

本研究关注两类药物治疗老年抑郁症的疗效和安全性差异，共纳入9项临床随机对照试验，结果表明，两类药物治疗的有效率、所有原因退出率和副作用退出率无统计学差异，亚组分析发现研究地区、具体用药、文献质量、治疗周数、抑郁评定量表均对结果没有影响。目前研究未发现两药疗效和安全性有差异，值得进一步观察。

在治疗老年抑郁症时，SSRIs常作为一线用药，而SNRIs能否作为一线用药尚不确定［15］。大型安慰剂对照试验已证明两类药物治疗老年抑郁症均具有较好的疗效和安全性［16-17］，但较少临床试验将这两类药物进行比较。成人抑郁症的循证医学研究结果表明，SNRIs在疗效方面优于SSRIs，而在安全性方面却较后者差［18］。本研究发现两类药物治疗老年抑郁症的疗效和安全性相当，与成人患者研究结果不完全一致。这可能是因为成人抑郁症研究多未纳入年龄超过65岁的人群［19］，且老年患者常合并高血压等疾病［20］，因此将成人抑郁症患者的研究结果直接推广到老年患者尚存在争议［21］。两类药物的不良反应主要体现在消化系统和中枢神经系统，与既往研究结果相符［22］，这提示临床应用这两类抗抑郁药时，应注意消化系统和中枢神经系统的不良反应。

表2　SSRIs组和SNRIs组有效率和所有原因退出率的亚组分析

表3　SSRIs组和SNRIs组不良反应发生率的m eta分析

本研究存在的局限性主要在于：①虽经过系统检索，目前尚无氟伏沙明、去甲文拉法辛、米那普仑及左旋米那普仑等药物相关研究发表，需后续研究进行补充评价；②部分研究质量偏低，可能对结果及其论证强度产生影响；③未比较SSRIs与SNRIs的长期疗效。

综上所述，现有研究结果的meta分析未发现两类药物疗效和安全性有差异，值得进一步观察，临床使用时应注意消化系统和中枢神经系统的不良反应。

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R749.4

A

2015-08-06）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.12.010

☆国家重点基础研究发展计划目（973计划）（编号：2009CB918300）

*重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆市神经病学重点实验室（重庆 400016）

△重庆医科大学神经科学研究中心

※重庆医科大学附属儿童医院神经内科