奥氮平、阿立哌唑治疗精神分裂症后肝脏脂肪含量变化及其与胰岛素抵抗的关系

陈方斌　孙剑　阎同军　徐乐平　王焕林

奥氮平、阿立哌唑治疗精神分裂症后肝脏脂肪含量变化及其与胰岛素抵抗的关系

陈方斌*孙剑△阎同军△徐乐平△王焕林△

目的 比较奥氮平、阿立哌唑治疗对精神分裂症患者肝脏脂肪含量（liver fat content，LFC）的影响，探讨LFC与胰岛素抵抗的关系。方法 104例精神分裂症患者采用随机数字表分组，57例接受奥氮平（10～25 mg/d）治疗8周（奥氮平组），47例接受阿立哌唑（15～30 mg/d）治疗8周（阿立哌唑组）。治疗前及治疗4周和治疗8周时使用超声定量测定患者LFC，并测定空腹血糖和胰岛素水平以计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）。结果 奥氮平组治疗4周时HOMA-IR、治疗8周时LFC及HOMA-IR均较治疗前增高（P＜0.05）；阿立哌唑组治疗4和治疗8周时LFC、HOMA-IR较治疗前均无明显差异（P＞0.05）；奥氮平组治疗8周时LFC、HOMA-IR变化值均高于阿立哌唑组（P＜0.05）。奥氮平组治疗8周时LFC变化值与HOMA-IR的变化值呈正相关（r=0.298，P=0.036）。结论 奥氮平治疗可升高患者LFC与HOMA-IR，而阿立哌唑对此影响小。

精神分裂症 奥氮平 阿立哌唑 脂质代谢 胰岛素抵抗

非典型抗精神病药治疗精神分裂症疗效确切，但对脂代谢有不良影响。既往关于非典型抗精神病药影响脂质代谢的研究，集中在皮下、体腔脂肪组织及血脂，而对非脂肪组织器官（如肝脏、胰腺）中脂肪变化情况少有涉及。目前认为，脂肪在非脂肪组织器官中异位沉积可产生“脂毒性”，损伤靶器官，成为代谢综合征的始动因素［1］。动物模型研究提示奥氮平可增加小鼠肝脏脂肪含量（liver fat content，LFC）［2］，但类似的在体研究国内外少见。本课题组在一项小样本研究中，通过磁共振扫描测定精神分裂症患者LFC，在国内外较早观察到奥氮平治疗8周后LFC增高［3］。但该研究未设立对照，也未涉及不同非典型抗精神病药对LFC影响，临床指导作用有限。在此基础上，本研究扩大样本量，增加治疗早期的观察，并选择对脂代谢影响较小的阿立哌唑［4］作为对照，进一步探索不同新型抗精神病药物对LFC的影响。

1　对象与方法

1.1研究对象 为2012年1月至2014年1月解放军第102医院住院患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》精神分裂症诊断标准，阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）总分≥60分；②首次发病，未经药物治疗；③年龄19～40岁；④体质指数（body mass index，BMI）18.5～23.9 kg/m2；⑤男性每周摄入乙醇量＜140 g，女性每周摄入乙醇量＜70 g［5］。排除标准：①超声检查显示具有脂肪性肝病诊断标准中任何1项者［5］；②患病毒或药物性肝炎、肝豆状核变性，或肝酶异常者；③药物依赖者；④使用影响体重、糖脂代谢药物者。共纳入患者120例，采用随机数字表法分为奥氮平组和阿立哌唑组，每组各60例患者。

奥氮平组2例患者因非治疗因素提前出院，1例因疗效不佳更换药物。纳入分析57例患者中，男30例，女27例；年龄（29.4±8.2）岁；PANSS总分（89.7± 10.4）分；BMI（21.6±0.9）kg/m2。阿立哌唑组4例因非治疗因素提前出院，9例因疗效不佳更换或合并其他抗精神病药。纳入分析47例患者中，男23例，女24例；年龄（31.5±9.6）岁，PANSS总分（93.2± 12.1）分；BMI（22.0±1.0）kg/m2。两组性别（χ2= 0.141，P=0.108）、年龄（t=1.462，P=0.494）、PANSS总分（t=1.586，P=0.632）、BMI（t=1.904，P=0.268）无统计学差异。本研究经解放军第102医院伦理委员会批准，受试者监护人书面知情同意。

1.2研究方法 为随机对照临床研究设计。

1.2.1药物治疗 两组分别接受奥氮平、阿立哌唑单药治疗，疗程8周。奥氮平起始剂量10 mg/d，7～10 d内加至治疗剂量10～25 mg/d，该组患者治疗剂量平均（14.4±4.2）mg/d；阿立哌唑起始剂量5～10 mg/d，7～10 d内加至15～30 mg/d，该组患者治疗剂量平均（17.8±5.2）mg/d。允许短期（≤7 d）合并氟哌啶醇肌注；不合并其他抗精神病药及影响糖脂代谢、体重的药物。

1.2.2LFC测定于治疗前、治疗4周和8周末时测定LFC，按参考文献操作［6-7］。使用GE730彩色多普勒3D超声诊断仪，探头频率3.5～5.0 MHz，深度15 cm。患者空腹，平卧位，探头置右肋弓间隙，取肝右叶肋间切面超声图像1幅，以超声仪自带NIH image软件直方图功能分析图像，肝脏回声衰减系数=（ln肝脏近场测量区平均灰阶强度-ln肝脏远场测量区平均灰阶强度）/（取样距离×探头频率）；随后左侧卧位，探头置右肋弓下腋前线水平，取肝右肾矢状切面图像1幅，同样软件分析，肝肾回声比值=肝测量区平均灰阶强度/同深度肾测量区平均灰阶强度。后以相同步骤，测定3D腹部标准模型（Model 057，CIRS，USA）中模拟器官的肝脏衰减系数和肝肾回声比值，标化每例患者测量值并计算LFC：标化肝肾回声比值=患者肝肾回声比值/标准模型肝肾回声比值，标化肝脏回声衰减系数=患者肝脏衰减系数-标准模型肝脏回声衰减系数，LFC=（0.618×标化后肝肾回声比值+ 0.256×标化后肝脏回声衰减系数-0.530）×100%［6］。

1.2.3胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）水平评定以胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）评价IR水平。于治疗前、治疗4周和8周末晨间抽取患者静脉血测定空腹血糖（葡萄糖氧化酶法）、空腹胰岛素（放射免疫法）水平，HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5。

1.2.4其他 每日摄入量2200～2400 kcal，督促饮食；封闭式管理；避免长时间卧床，每周3～5次工娱疗活动，每次1.0 h。

1.3统计学方法 采用SPSS 17.0进行统计分析。两组患者各时点LFC、HOMA-IR比较，采用重复测量资料方差分析；治疗方法与研究时间交互作用有统计学意义时，则分别分析二者的单独效应。单独效应分析采用Bonferroni法进行多重比较配对t检验，以比较同一治疗组内不同研究时点的差异；而对同一研究时点不同治疗组间的比较，则对两组治疗前后差值进行独立样本t检验。两组患者LFC变化值与HOMA-IR变化值的相关分析采用Pearson相关。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1奥氮平组与阿立哌唑组LFC变化 重复测量方差分析显示，分组与时间的交互作用有统计学意义（F=5.937，P=0.004），时间主效应有统计学意义（F=3.652，P=0.028），分组主效应则无统计学意义（F=1.932，P=0.192）。奥氮平组治疗8周时LFC较治疗前增高（P=0.004）；阿立哌唑组治疗4周（P=0.311）、8周（P=0.301）时LFC均较治疗前均无统计学差异，见表1。组间比较，治疗4周时，两组LFC变化值无统计学差异（t=0.424，P=0.788）；治疗8周时，奥氮平组LFC变化值高于阿立哌唑组（t=2.073，P=0.044），见表2。

表1　奥氮平组、阿立哌唑组治疗前后LFC与HOMA-IR（±s）

表1　奥氮平组、阿立哌唑组治疗前后LFC与HOMA-IR（±s）

1）与治疗前比较，经Bonferroni法检验，P＜0.05；2）与治疗前比较，经Bonferroni法检验，P＜0.01

组别奥氮平组阿立哌唑组n 57 47治疗前LFC 5.98%±1.91% 5.86%±1.77% HOMA-IR 1.33±0.20 1.30±0.15治疗4周LFC 6.18%±1.81% 6.16%±1.86% HOMA-IR 1.40±0.181）1.33±0.11治疗8周LFC 6.88%±1.98%2）6.15%±1.60% HOMA-IR 1.43±0.182）1.33±0.16

表2　奥氮平组、阿立哌唑组治疗前后LFC与HOMA-IR变化值（±s）

表2　奥氮平组、阿立哌唑组治疗前后LFC与HOMA-IR变化值（±s）

1）与阿立哌唑组比较，经独立样本t检验，P＜0.05

组别奥氮平组阿立哌唑组n 57 47治疗4周变化值LFC 0.20%±1.02% 0.30%±1.38% HOMA-IR 0.07±0.20 0.03±0.12治疗8周变化值LFC 0.90%±1.80%1）0.29%±1.00% HOMA-IR 0.10±0.191）0.03±0.12

2.2奥氮平组与阿立哌唑组HOMA-IR变化 重复测量方差分析显示，分组与时间的交互作用具有统计学意义（F=8.690，P＜0.001），分组主效应（F=4.406，P=0.040）、时间主效应（F=4.734，P= 0.017）均有统计学意义。奥氮平组治疗4周（P= 0.039）、治疗8周（P=0.018）时HOMA-IR均较治疗前增高；阿立哌唑组治疗4周（P=0.394）、8周（P= 0.347）时HOMA-IR均较治疗前无统计学差异，见表1。组间比较，治疗4周，两组HOMA-IR变化值无统计学差异（t=1.204，P=0.236）；治疗8周，奥氮平组HOMA-IR变化值高于阿立哌唑组（t=2.190，P=0.032）。见表2。

2.3LFC与HOMA-IR变化的相关关系 奥氮平组治疗8周时LFC变化值与HOMA-IR变化值呈正相关（r=0.298，P=0.036）；奥氮平组治疗4周时（r=0.227，P=0.129）、阿立哌唑组治疗4周（r= 0.137，P=0.382）及8周（r=0.156，P=0.245）时LFC变化值与HOMA-IR变化值均无统计学相关性。

3　讨论

与BMI等简易体脂指标，或腹内、腹部皮下脂肪等精确体脂指标相比，LFC对代谢性疾病的预测作用更强［8］。故本研究对奥氮平、阿立哌唑影响精神分裂症患者LFC进行研究，试图通过观察抗精神病药治疗后LFC变化，为探讨精神分裂症患者代谢综合征发生机制、寻找预测指标提供帮助，而既往国内外类似研究甚少。其次，本研究采用相对简便、费用低廉的超声技术测定LFC，对研究结果的临床实用是一个有益尝试。

动物模型发现，小鼠予奥氮平灌胃30 d后，肝脏细胞中有大量脂滴分布，部分肝细胞出现脂肪变性改变［2］。本研究显示，奥氮平治疗8周时患者LFC增高，与动物研究结果相符，与本课题组既往磁共振研究的发现一致［3］。而阿立哌唑组在治疗8周内，未观察到LFC显著变化。两组治疗后LFC变化值比较发现，奥氮平对LFC的增加效应强于阿立哌唑。综上认为，至少在非典型抗精神病药治疗早期，不同药物对LFC影响有所差异。有研究发现，奥氮平对体脂总量、分布及血脂水平有显著影响，效应强于阿立哌唑，阿立哌唑对奥氮平所致高脂血症有部分改善的作用［4，9］。由此，奥氮平对脂代谢的影响，不仅表现在体脂、血脂，也涉及肝脏脂肪，而阿立哌唑对脂代谢的上述三个方面均影响较小。本研究从内脏脂肪含量的角度，补充了对抗精神病药影响脂代谢的认识。

奥氮平、阿立哌唑对LFC影响不一，初步分析这与两药药理特点差异有关。90%以上的肝脏脂肪为三酰甘油（triglyceride，TG），LFC水平主要取决于肝脏TG产生—清除机制间的平衡。有研究发现奥氮平抑制大鼠肝脏脂肪酶基因表达、减弱脂解过程，而脂肪酸合成酶基因表达增加，使肝细胞对TG的清除减少而合成增加［10］；其次，甾醇调节因子结合蛋白是调节肝脏TG合成的关键因子，奥氮平增高其表达水平［11］；此外，奥氮平显著增加体脂，多余体脂脂解后产生大量游离脂肪酸并进入肝脏，当其荷载超过肝脏对脂肪酸的β-氧化能力时，可致肝细胞内TG沉积［4］。而阿立哌唑较少引起体质量增加，由其他抗精神病药物换用阿立哌唑后，患者部分血脂指标降低，体重下降［12］。

IR是LFC最为重要的影响因素［7］，故本研究对两者的关系加以观察。有研究发现奥氮平治疗4周后IR即可增高，而阿立哌唑对此影响不显著［13］，本研究有类似发现。本研究还发现，奥氮平组患者治疗前后LFC变化和IR变化呈正相关。既往研究发现胰岛素抵抗状态下，胰岛素抗脂解作用减弱，产生过多游离脂肪酸，促进TG合成；载脂蛋白B100合成也减少［14］，导致向肝外输出TG减少，肝内TG蓄积。临床工作也发现，改善胰岛素抵抗可降低肝内TG水平，预防非酒精性脂肪性肝病的发生［7］，故认为胰岛素抵抗水平增高与LFC增高有一定关联。本研究中，奥氮平组患者胰岛素抵抗水平的变化出现时间（治疗4周时）早于LFC的变化出现时间（治疗8周时），也一定程度上支持上述观点。

本研究不足之处主要为未对治疗中LFC的变化作中长期的观察，也未对典型、非典型抗精神病药间的差异进行比较。但本研究结果有一定临床应用价值，提示奥氮平治疗过程中应加强对LFC的动态观察。另一方面，对治疗前即有脂肪肝或其高危因素者，可考虑选择阿立哌唑。从更为长远看，LFC作为一个重要的代谢指标，应对其在精神分裂症患者代谢疾病的预测、干预中的价值作更深入地探讨。

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The liver fat content and its relationships with insulin resistance in schizophrenia patients receiving olan-zapine or aripiprazol：a randomized comparative study.

CHEN Fangbin，SUN Jian，YAN Tongjun，XU Leping，WANG Huanlin.Jiangsu University of Clinical Medicine，Zhenjiang 212013，China.Tel:0519-83064718.

Objective To study the liver fat content（LFC）in schizophrenia patients during olanzapine or aripiprazol treatment，and to explore the relation between LFC and insulin resistance（IR）.Methods Schizophrenia patients were randomly administered with olanzapine（10～25 mg/d，n=57）or aripiprazole（15～30 mg/d，n=47）for eight weeks.All subjects underwent sonographic quantification of LFC and homeostasis model assessment of insulin resistance index（HOMA-IR）once 0，4，8 weeks of treatment.Results Compared with baseline，the levels of HOMA-IR significantly increased after a 4-week and an 8-week of olanzapine treatment，and so did the LFC after an 8-week of olanzapine treatment（P＜0.05）.The levels of LFC（P＞0.05）or HOMA-IR（P＞0.05）did not significantly changed at week 4 and 8 in aripiprazol group.The increment of LFC，HOMA-IR at week 8 was significantly higher in olanzapine group than that in aripiprazol group（P＜0.05）.The change of LFC after 8-weeks olanzapine treatment was positively correlated with the change of HOMA-IR（r=0.298，P=0.036）.Conclusion Olanzapine treatment increases whereas aripiprazol has little effect on liver fat and insulin resistance in schizophrenia.

Schizophrenia Olanzapine Aripiprazole Lipid metabolism Insulin resistance

R749.3

A

2015-05-07）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.002

*江苏大学临床医学院（镇江 212013）

△解放军第102医院精神科