正常血压急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者脑微出血的危险因素分析

时建铨　赵红东　田有勇　张颖冬　周俊山

正常血压急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者脑微出血的危险因素分析

时建铨*赵红东*田有勇*张颖冬*周俊山*

目的 探讨急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者发生脑微出血的危险因素。方法 收集2013年7月至2015年1月南京医科大学附属南京医院神经内科住院的TOAST分型为大动脉粥样硬化性的急性脑梗死患者112例患者。根据头颅MRI磁敏感加权成像（SWI），分为有CMBs组（56例）和无CMB组（56例）。收集两组患者病史、一般临床资料、血生化结果及头颅MRI，对两组资料进行单因素和多因素分析。结果 单因素分析结果显示，两组患者脑室周围高信号、深部白质高信号Fazekas’s分级的构成比的差异有统计学意义（P＜0.05）；无CMBs组与CMBs组患者的年龄（61.620±11.479 vs.70.620±11.185）、UA（278.920±69.512 vs.353.460±111.206）、Cr（71.360±19.797 vs.90.450±44.989）、Hcy（12.587±2.664 vs.21.715±10.437）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析结果显示：年龄（OR=0.963，95%CI：0.905～1.025，P＜0.05）、Hcy（OR=1.487，95%CI：1.219～1.813，P＜0.05）是CMBs的独立危险因素。结论 年龄、Hcy是急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者发生脑微出血的独立危险因素。

脑梗死 大动脉粥样硬化性 脑微出血 危险因素 高同型半胱氨酸血症

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑小血管壁损害时，血液通过血管壁漏出引起的含铁血黄素沉积，在梯度回波T2加权成像或磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）表现为直径2～10 mm的圆形或椭圆形的低信号［1］。越来越多的研究证实，CMBs与脑出血及脑梗死的出血转化密切相关［2］。对CMBs危险因素研究的报道不尽相同。研究发现，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与急性腔隙性脑梗死患者的CMBs有关［3］，而血清Hcy与大动脉粥样硬化性脑梗死患者CMBs的关系尚不明确。本文就急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者CMBs的危险因素进行分析。

1　对象与方法

1.1研究对象 本研究方案获得南京医科大学附属南京医院伦理委员会的审核批准，每个入选患者皆被告知研究内容且签署知情同意书。收集2013年7月至2015年1月南京医科大学附属南京医院神经内科住院的TOAST分型为大动脉粥样硬化性的急性脑梗死患者129例，其中17例患者因起搏器、支架或其他体内植入物不能行MRI检查而被排除在外；因此本研究共计纳入112例患者。

纳入标准：①年龄在40～90岁，发病10 d内的急性脑梗死患者（经DWI证实），TOAST分型考虑为大动脉粥样硬化性；②病史可靠、实验室检查齐全；③能配合行MRI检查。排除标准：①原发性/继发性高血压患者；②既往脑出血、蛛网膜下腔出血、脑肿瘤、脑外伤、血液系统疾病、免疫性疾病、甲状腺疾病、肝肾功能不全史；③有明确结核、梅毒、结缔组织病等可能导致血管损害的病史；④严重心、肺、肝、肾功能障碍；⑤不配合实验室检查或MRI检查者。

1.2临床资料 由神经内科专科医师采集患者病史，记录患者的性别、年龄、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、此次发病前服用阿司匹林/氯吡格雷/他汀类药物等信息。入院第2天留晨尿，送检尿常规；入院第2天行空腹静脉血检查，包括糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a（lipoprotein a，Lpa）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、同型半胱氨酸（hcy）。

1.3MRI检查 MRI检查采用飞利浦公司3.0T成像系统。所有患者均行T1加权成像、T2加权成像、Flair加权成像、DWI加权成像及SWI加权成像。

1.4MRI图像分析CMBs为SWI序列上圆形或椭圆形、直径2～10 mm低信号，边界清楚、周围无水肿，并排除钙化、扩大的血管周围间隙、海绵状血管瘤及铁沉积等。高信号（periventricular hyperintensities，PVH）及深部白质高信号（deep white matter hyperintensities，DWMH），按Fazekas’s分级对T2-FLAIR的图像进行分级［4］；PVH：0：无病变；1：帽状或者铅笔样薄层病变；2：病变呈光滑的晕圈；3：不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质；DWMH：0：无病变；1：点状病变；2：病变开始融合；3：病变大面积融合。

1.5统计学方法 采用SPSS16.0统计软件进行数据处理；计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；分类资料采用χ2检验；CMBs危险因素分析采用Logisitic回归分析，将差异有统计学意义的单因素分析变量进行多因素Logisitic回归分析，检验水准α=0.05。

2　结果

2.1一般临床特征 112例患者中包含80例男性（71.4%）和32例女性（28.6%）；患者的年龄最小42岁，最大90岁，平均年龄67.1岁；36例（32.1%）患者有糖尿病史；38例患者（33.9%）吸烟；18例（16.1%）患者饮酒；11例（9.8%）患者此次发病前正服用阿司匹林；4例（3.6%）患者此次发病前正服用氯吡格雷；8例（7.1%）患者此次发病前正服用他汀类药物。

2.2CMBs的分布特点及与白质病变的关系 112例患者中，56例（50%）经SWI证实有CMBs。56例患者中分别存在1～23个CMB，共计301个。其中，分布于皮质-皮质下区132个，基底节/丘脑区123个，幕下区46个。

参照Gao等的研究［5］，按照总的脑微出血灶的个数将CMBs分为4级：0级：无CMBs；1级：1个；2级：2-5个；3级：＞5个。CMBs分级与PVH分级及DWMH分级分布的结果见表1及表2。结果显示：CMBs分级在不同PVH分级及不同DWMH分级的分布差异均有统计学意义（P＜0.05）；提示PVH、DWMH分级越高，CMBs分级越高。

2.3CMBs危险因素的单因素分析结果 按有CMBs与无CMBs，将患者分为两组；比较CMBs组（56例）与无CMBs组（56例）患者的临床资料，提示两组患者在性别、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、服阿司匹林史、服氯吡格雷史、服他汀史、尿蛋白定性等方面的构成比差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者PVH、DWMH的Fazekas’s分级的构成比的差异有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。

两组患者收缩压、舒张压、HbA1C、TG、TC、HDL、LDL-C、Lpa、UA、BUN、Cr见的差异无统计学意义（P＞0.05）；CMBs组患者的年龄及UA、Cr、Hcy水平高于无CMBs组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表4）。

2.4CMBs危险因素的多因素logistic回归分析结果以有无CMBs为因变量，将患者的PVH与DWMH的Fazekas’s分级的构成比、年龄、UA、Cr、Hcy水平作为自变量进行多因素logistic回归分析结果显示，年龄、Hcy是CMBs的独立危险因素（见表5）。

表1　脑微出血分级在不同侧脑室周围脑白质疏松分级的分布差异

表2　脑微出血分级在不同皮质下脑白质疏松分级的分布差异

3　讨论

CMBs是脑小血管病变相关的出血性表现，随着梯度回波T2加权成像、SWI等MRI成像序列的广泛应用，CMBs成为脑血管病研究领域近年来的热点。研究发现，CMBs与脑出血、脑梗死的出血转化、认知功能障碍等疾病的发生有关，且CMBs的存在在一定程度上影响了抗栓、抗凝治疗的决策［6］。因此，研究CMBs的危险因素有着重要意义。

目前绝大多数研究均提示，高血压病是CMBs的独立危险因素，考虑到高血压对CMBs的明确影响，本研究将高血压患者排除在外。本文经多因素logistic回归分析显示年龄、高Hcy为CMBs的独立危险因素。

CMBs的患病率在不同人群、不同疾病中有差异。Cordonnier等［7］的研究提示，缺血性卒中患者CMBs的患病率为12%～71%；国内王本国等的研究提示，国内脑梗死患者CMBs的患病率为45.98%［8］；本研究入组患者CMBs的患病率为50%，稍高于国内学者先前报道的患病率；原因可能在于本研究选用MRI的SWI序列检测CMBs；研究提示，SWI检测CMBs的敏感性显著高于梯度回波T2加权成像［9］。

多项国内外研究发现，高龄是CMBs的危险因素［10］，本研究结果亦证实了这一点。Romero JR等［10］与Ovbiagele B［11］发现，男性是CMBs的危险因素［10-11］；本研究中，性别对CMBs影响的差异无统计学意义。另外，糖尿病史、吸烟、饮酒、抗血小板药物及他汀类药物使用史、尿蛋白、肾功能、血脂、尿酸水平等对CMBs影响的报道有一定程度的争议，本研究未发现上述危险因素与CMBs的发生有相关性。

表3　两组患者分类资料比较

诸多研究发现，高Hcy血症被认为是急性脑血管病的危险因素［12］。王拥军等［13］的研究发现，Hcy水平在不同TOAST分型的急性脑卒中患者中存在明显差异，TOAST分型为小动脉闭塞型卒中患者的Hcy水平最高。2006年，Naka等［14］的研究认为高Hcy仅与白质疏松相关，与CMBs的发生无相关性；因为该研究使用1.0T磁共振的梯度回波T2加权成像检测CMBs，考虑到梯度回波T2加权成像检测CMBs的低敏感性，该研究结果需进一步验证；2010年，Ovbiagele B等［11］利用1.5T磁共振的磁敏感成像检测CMBs，认为高Hcy是急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者发生CMBs的独立危险因素；国内张金等学者发现，血清Hcy与急性腔隙性脑梗死患者的CMBs有关［3］；本研究结果发现，高Hcy是急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者CMBs的危险因素。

不同研究报道的CMBs危险因素也不尽相同，包括年龄、高血压病、女性、房颤史、脑白质病变、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、蛋白尿、肾功能不全、高同型半胱氨酸血症、既往使用抗血小板药物等。本研究中除了年龄、高Hcy经多因素Logistic回归被证实为CMBs的独立危险因素外，单因素Logistic回归分析显示，高UA、高Cr、严重的脑白质病变（包括PVH及DWMH）均为CMBs的危险因素。其中，关于CMBs严重程度与脑白质病变严重程度的分析提示，PVH、DWMH分级越高，CMBs分级越高。而这些被单因素logistic回归证实有差异的影响因素并未在多因素logistic回归中被证实有统计学差异，可能与样本量小有关。

表5　脑微出血的多因素Logistic回归分析

本研究尚存在一些不足：①本研究入组患者均为急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者，所以该结论只适用于急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者，并不适用于其他TOAST分型的脑梗死患者；因该研究排除了原发性/继发性高血压患者，所以该结论也不适用于高血压患者；②本研究的样本量偏小，可能影响导致了部分危险因素的假阴性结果；③本研究只检测了Hcy的血清水平，并未对亚甲基四氢叶酸还原酶等Hcy代谢途径中关键酶进行检测以确定基因变异/多态性是否与CMBs相关；今后需进行大样本的基因与临床结合的研究来进一步验证。

CMBs与脑出血及脑梗死的出血转化密切相关，在一定程度上影响了脑梗死患者的预后。本研究发现，高龄、高Hcy血症是急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者CMBs的独立危险因素；因此在处理急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者时，应尽可能完善SWI检查，评估颅内是否存在CMBs及CMBs的严重程度，以助评估抗血小板聚集治疗、抗凝治疗甚至溶栓治疗的出血转化风险，为实现临床个体化治疗提供依据。

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Analysis of risk factors for cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke of large-artery ath-erosclerosis.

SHI Jianquan，ZHAO Hongdong，TIAN Youyong，ZHANG Yingdong，ZHOU Junshan.Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China.Tel：025-87726223.

Objective To investigate the risk factors of cerebral microbleeds（CMBs）in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.Methods One hundred twelve patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis admitted from July 2013 to January 2014 in Nanjing First Hospital affiliated to Nanjing Medical University were enrolled.According to the results of MRI magnetic sensitive weighted imaging，the patients were divided into CMBs group or non-CMBs group.The history，general clinical data，serum biochemical results and MRI in both groups were enrolled.All the data were analyzed by the univariate and multivariate analysis.Results The results of univariate analysis showed that there were significant differences in age（61.620±11.479 vs.70.620±11.185），serum uric acid（UA）level（278.920±69.512 vs.353.460±111.206），serum creatinine（Cr）level（71.360±19.797 vs.90.450±44.989），serum homocysteine（Hcy）level（12.587±2.664 vs.21.715±10.437）between the two groups（P＜0.05）.There were significant differences in constituent ratio of Fazekas's grade of periventricular hyperintensities and deep white matter hyperintensities between the two groups（P＜0.05）.The results of multivariate analysis showed that age（OR=0.963，95%CI:0.905～1.025，P＜0.05）and serum Hcy level（OR=1.487，95%CI:1.219～1.813，P＜0.05）were the independent risk factors for CMBs in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.Conclusions Age and serum Hcy level are the independent risk factors for CMBs in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.

Cerebral inforction Large-artery atherosclerosis Microbleeds Risk factor Hyperhomocystinemia

R743.3

A

2015-04-16）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.005

*南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）神经内科（南京210006）