大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤的疗效分析

王翌庆　刘云霞　姚勇伟

大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤的疗效分析

王翌庆刘云霞姚勇伟

目的 探讨大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）多药联合治疗骨肉瘤患者的化疗有效性及对生存期的影响。方法 回顾性总结63例采用多药大剂量联合化疗方案化疗的骨肉瘤患者的临床资料，观察分析多药大剂量联合化疗治疗骨肉瘤的化疗有效率及对3年生存期随访结果。结果 63例患者经多药大剂量联合化疗方案 2 周期化疗后总有效率为77.8%，其中肿瘤直径与化疗疗效有显著相关性（P＜0.05）。3年总生存率为67.7%，其中完整化疗4周期后对患者3年总生存率及无进展生存期均产生显著影响（P＜0.05）。结论 含HD-MTX多药联合化疗是有效的，完整的化疗是骨肉瘤综合治疗中不可缺少的重要组成部分。

大剂量甲氨蝶呤 骨肉瘤 化疗 预后

骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，20世纪70年代前未应用化疗，5年生存率为15%～20%［1］。随着大剂量多药联合化疗的广泛开展，使骨肉瘤的5年总生存率提高至60%～70%［2］。因此正规的化疗成为骨肉瘤治疗中不可缺少的重要组成部分。目前对于大剂量多药联合化疗疗效，生存率的统计结果各不相同。现将本科采用含大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）多药大剂量联合化疗对63例骨肉瘤患者的化疗有效性及其3年生存期随访结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 本科自2009年8月至2010年12月期间收治63例患者经病理检查证实为成骨肉瘤，并均为初治。其中男42例，女21例；年龄7～47岁，平均17.9岁。肿瘤最大直径＞10cm者16例，肿瘤最大直径≤10cm者47例。病灶位于四肢骨49例（肱骨9例，股骨30例，胫骨10例）；非四肢骨14例（肩胛骨5例，盆骨7例，胸椎1例，胸骨1例）。就诊时已有病理性骨折7例。采用连续法测定血清碱性磷酸酶（AKP），正常范围41例，升高22例。Enneking外科分期：Ⅰ期4例、Ⅱ期44例、Ⅲ期15例。组织学分级：低度恶性4例、高度恶性59例。完成完整化疗4周期者45例、未完成者18例。

1.2化疗方法 （1）MTX-MTX-DDP-ADM方案：第1、8天甲氨喋呤（MTX）12g/m2（儿童），8g/m2（成人）；第15天顺铂（DDP）90～120mg/m2；第17天阿霉素（ADM）60mg/m2。重复1次/31d。（2）MTX-IFO-DDP-ADM方案：第1天MTX12g/m2（儿童）、8g/m2（成人）；第8～12天环磷酰胺（IFO）1.8～2.0g/m2，美司钠（mesna）360mg/m2与 IFO同时注射，之后5、8、11、14、17h各注射1次；第19天DDP 90～120mg/m2；第21天ADM 60mg/m2。重复1次/35d。第一种方案化疗后经手术或临床疗效评价不达标者改用第二种方案化疗。

1.3评估方法 化疗2个周期后评价化疗近期疗效。WHO实体瘤客观疗效评定标准［3］：完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并维持≥4周。部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少≥50%，维持≥4周。好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小≥25%，但＜50%，无新病灶出现。稳定（SD）：肿瘤病灶两径乘积缩小＜25%，或增大＜25%，无新病灶出现。病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大＞25%，或出现新病灶。总缓解率：CR+PR率（好转及稳定病例不计入）。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1近期疗效 63例患者共行MTX-MTX-DDP-ADM方案完整化疗199个周期，MTX-IFO-DDP-ADM方案24周期。63例术前患者化疗后根据患者的肿瘤直径、肺转移病灶影像学（见图1）、疼痛改善情况及术后病理（见图2）报告肿瘤坏死情况，≥2个治疗周期后总有效率为77.8%（见表1）。统计化疗疗效与年龄、肿瘤直径、生长部位、病理性骨折、血清AKP水平、远处转移及Enneking外科分期等7项因素的相关性，发现肿瘤直径≤10cm及＞10cm的化疗有效率CR+PR（%）比较，χ2为4.202，P值为0.04，有显著相关性。其余各项因素的化疗有效率比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1　MTX-MTX-DDP/ADM联合化疗治疗效果（n）

图1　化疗后局部病灶的变化

图2　化疗前后各种反应的病理

2.2随访结果 至2013年12月底63例患者随访时间为36.0～52.0个月，平均43个月。63例患者3年总生存率为67.7%。未完整化疗组（行完整化疗未满4周期者入组）3年生存率为44.4%，完整化疗组（行完整化疗4周期者入组）3年生存率为77.3%。完整化疗组与未完成完整化疗组患者3年生存率的比较，χ2=9.335，P=0.002。63例患者3年无进展生存率为54.0%，未完整化疗组3年无进展生存率为27.8%，完整化疗组3年无进展生存率为64.4%。完整化疗组与未完成完整化疗组患者无进展生存期比较，χ2=9.528，P=0.002。

3　讨论

本资料中HD-MTX多药联合化疗的有效率、3年生存率及无进展生存率均为国内外较高水平［4，5］。完整化疗可以明显提高3年生存率及无进展生存率，完整的化疗是骨肉瘤综合治疗中不可少的重要组成部分。

本资料中MTX-MTX-DDP-ADM方案的近期有效率为77.8%。其中肿瘤最大直径≤10cm组与＞10cm组化疗有效率差异有统计学意义（P＜0.05），而年龄、生长部位、病理性骨折，血清AKP水平，远处转移，Enneking外科分期等6项因素对化疗疗效无明显影响。Khoury JF等研究认为化疗疗效血清AKP相关并能预测预后［6］。本资料血清AKP水平与化疗疗效无关，按常规界限划分AKP的分组，而常规＜12岁儿童AKP＜500IU/L均为正常，且成人AKP较高者不多［7］，故在本资料中未见明显差异。肿瘤最大直径可以反映肿瘤体积，结果与化疗疗效相关。在化疗药物、化疗剂量、化疗周期相同的情况下，考虑化疗对局部瘤体负荷较大的患者，有效率偏低，其他因素则影响不明显。然而初始方案无效的患者，术后更换成MTX-IFODDP-ADM方案，由于大部分患者术后无法评价化疗疗效，其疗效难以确定。但是肿瘤最大直径与化疗疗效显著相关，肿瘤直径不仅与预后有关，而且为独立影响生存的因素［8］。此外目前大多数学者认为骨肉瘤对术前化疗的反应是重要且独立的影响长期疗效的因素。作者认为肿瘤最大直径＞10cm及化疗疗效欠佳对患者的长期生存率是有影响，所以术后更改为MTXIFO-DDP-ADM方案对3年生存率的改善不明显，尤其是肿瘤最大直径＞10cm且化疗疗效欠佳者，或术后更改化疗方案不足以对抗化疗疗效欠佳带来的结果。另外术前疗效欠佳的肺转移患者情况说明，术后更改为MTX-IFO-DDP-ADM化疗方案，效果基本均为稳定。而再改用EPI-DDP-MTX+VCR-MTX+VCR-IFO方案化疗者，均能得到CR或PR。由于此部分可以评价更改化疗方案的患者数量极少，所以仍需进一步积累数据，以进行统计学分析。因此，对于肿瘤最大直径＞10cm及化疗疗效欠佳者，术后更改方案是否应再加强剂量或更改药物组合仍需进一步研究。

本资料结果显示患者3年总生存率为67.7%，未完整化疗组3年生存率为44.4%，完整化疗组3年生存率为77.3%。完整化疗组与未完成完整化疗组患者3年生存率的比较存在显著差异（P=0.002）。63例患者3年无进展生存率为54.0%，未完整化疗组3年无进展生存率为27.8%，完整化疗组3年无进展生存率为64.4%。完整化疗组与未完成完整化疗组患者无进展生存期比较亦存在显著差异（P=0.002）。虽然及时的根治性手术对骨肉瘤的局部控制较为重要，但全身化疗可以控制或延缓转移病灶发展，提高患者的长期生存率，增加保肢的可能性。而化疗包括其完整性、剂量强度、有效率，对患者均极为重要。在本资料中完整化疗可以明显提高3年生存率及无进展生存率，说明进行4周期规范化化疗的重要性。

1 Anninga JK，Gelderblom H，Fiocco M，et al.Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma： where do we stand？ European journal of cancer，2011，47（16）：2431～2445.

2 Gill J，Ahluwalia MK，Geller D，et al.New targets and approaches in osteosarcoma. pharmacology & therapeutics，2013，137（1）：89～99.

3 Miller AB，Hoogstraten B，Staquet M，et al.Reporting results of cancer treatment.Cancer，1981，47（1）：207～14.

4 柳剑，郭卫，杨荣利，等.72例骨肉瘤患者化疗效果初步评估.中华外科杂志，2008，46（15）： 1166～1170.

5 Ozger H， Eralp L， Atalar AC， et al.Survival analysis and the effects of prognostic factors in patients treated for osteosarcoma. Acta Orthop Traumatol Turc，2007，41（3）：211～219.

6 Khoury JF， Ben-Arush MW， Weintraub M， et al. Alkaline phosphatase level change in patients with osteosarcoma： its role as a predictive factor of tumor necrosis and clinical outcome.Isr Med Assoc J， 2014，16（1）：26～32.

7 林秾，叶照明，李玢，等.成人骨肉瘤的临床特点及预后影响因素.中华骨科杂志，2009，29（8）： 717～722.

8 Ferrari S， Bertoni F， Mercuri M， et al. Predictive factors of diseasefree survival for non-metastatic osteosarcoma of the extremity： an analysis of 300 patients treated at the Rizzoli Institute. Ann Oncol，2001，12（8）：1145～1150.

Objective To analysis the efficacy of high dose methotrexate（HD-MTX）chemotherapy combined with multi-drug in the treatment of ostetmarcoma patients and evaluate the influence of animal survival. Methods From the clinical data of 63 ostetmarcoma patients with the treatment of high dose methotrexate（HD-MTX）combined with multi-drug，to analysis the effi cient and 3- years survival of this kind of chemotherapy. Results Of 63 patients，after 2 cycles of chemotherapy，the total effective rate was 77.8%. There was signifi cant correlation of tumo r size and chemotherapy effect（P＜0.05）. The 3-year overall survival rate was 67.7%. The data of four complete cycles of chemotherapy after surgery in patients has shown that there was signifi cant correlation in the 3-year survival rate and disease-free survival（P＜0.05）. Conclusion The complete chemotherapy is indispensable important component in the comprehensive treatment of osteosarcoma. This paper has shown that HD-MTX combined with multi-drug in treatment of osteosareoma is effective.

HD-MTX Osteosareoma Chemotherapy Prognostic

杭州市卫生局项目（2012A0038）

310009 杭州市第三人民医院肿瘤科