在不稳定心绞痛中钾离子通道开放对心脏的保护作用

D. J. Patel, H. J. Purcell and K. M. FOX（英国）著

北京四环科宝制药有限公司（100070）王青（译）

引言

不稳定心绞痛表现为急性局部缺血症状。常规采用抗缺血和抗凝血联合治疗的方法控制该症状，并且预防发展为心肌梗塞和死亡。症状初显后出现相反效果的风险巨大，身体状况迅速衰减到与患有6个月稳定心绞痛患者相同水平。常规治疗效果一直不理想，10%～15%的患者发展为心肌梗塞或死亡，甚至会使患者无法接受常规医学手段治疗。

尼可地尔、烟酰胺酯是最早应用于临床的K+-ATP通道开放剂。其结构为硝酸盐和烟酰胺的结合体，具有K+通道开放特性。与硝酸盐类似，尼可地尔能减轻前负荷和后负荷，并增加冠状动脉血流量。通过开放K+-ATP通道，尼可地尔引发超极化，缩短潜在心律不齐前的动作电位持续时间。同时能二次减少钙内流，从而使动脉平滑肌舒张，冠状微动脉扩张。尼可地尔通过缺血预处理发挥心肌保护作用。预处理是由间断再灌注的缺血短脉冲引发的现象，可以保护心肌膜免受因后发缺血而造成的损伤。因此，该药在一定程度上可以模拟预处理现象。这在两方面较为重要；期望可能出现的任何心肌损伤程度为最低，并且细胞能够较长时间抵抗持久的缺血效应。或许开始针对及时补充冠状动脉血流量的有效治疗。

在双盲、随机研究中，与硝酸盐、β-受体阻断剂和钙拮抗剂相比，尼可地尔具有相当的抗心绞痛作用。但是，作为药理学预处理剂，尼可地尔还未在临床环境中进行广泛试验。

设计本研究是为了测试尼可地尔的整体安全有效性，观察其心脏保护作用以及导致心律不齐的可能性。给患有不稳定性心绞痛的患者服用尼可地尔，采用的是完全的抗心绞痛疗法，使得药物基本上不可能引发任何附加的血液动力学效应。

1 方法

研究由包括英国和爱尔兰在内的14个中心共同参与完成。入选的患者均患有不稳定心绞痛，年龄在30～80岁之间。将不稳定心绞痛定义为初发心绞痛（1个月）；恶化劳力型心绞痛；静息心绞痛。排除以下类型的患者：有急性Q波，无Q波心肌梗塞，溶栓治疗失败的心肌梗塞，或者梗塞形成1个月的心绞痛患者。患者未选入研究的原因有：不可判断的心电图，如：束支传导阻滞，左心室肥大和过劳，或地高辛效应；严重低血压，已知的尼可地尔禁忌症；中级的心绞痛；冠状动脉血管成形术或者在先前的3个月里经历过旁路外科手术；已知的心律不齐；瓣膜性心脏病；育龄妇女。心电图变化是不包括在内的。

所有的患者在初期均会接受静息心电图测试，记录48小时连续的ST段以及心律失常监视，并且保持疼痛。于12，24和48小时，分别采集用于测定强心酶，包括肌钙蛋白T水平的血液样品。初期进行心肌梗塞诊断的患者确定为（a），包括Q波的急性的持续性ST段升高>0.1mV；（b），严重的胸痛持续时间>60 min；（c），强心酶增高（包括肌钙蛋白T），以上特征的患者将被退出研究。

附表 患者人口统计学结果

药物疗法标准化包括：地尔硫卓180～360 mg/天，阿替洛尔50～100 mg/天，或美托洛尔12.5～50 mg/天，每天三次；阿司匹林每天150 mg。医生慎重开出处方，静脉注射肝素和盐酸盐类。患者随机接受口服尼可地尔20 mg/次，2次/天，或者48h口服相对应的安慰剂，如果给药方法合适，将持续给药至28天。

本研究预先设定的终点是过速心律失常和心肌缺血事件的频率。采用Pathfinder 3 Mark II 分析仪对动态心电图磁带进行分析。记录所有缺血事件的发病率，持续时间，与胸痛的关联。记录所有的心律失常活动，包括异位和偶联体的数量。分析的目的，室性心动过速事件和室上性心动过速，被定义为至少3次连续搏动100次/min。其他的心律失常事件也被归档。

随机抽样均被密封在信封中，研究者和动态心电图分析者均不知道药物疗法的分配情况。将缺血定义为出现0.1 mV的平坦，或J点持续时间长于60s后距基线ST段下斜型压低80 ms。ST段的高度定义为从J点升高0.2 mV。每个事件被ST段回到基线1min被计数作为离散事件。T波波矢的变化并未被记录或包括在分析中。

纳入研究患者均需要填写书面的试服志愿书。该研究已通过皇家Brompton医院伦理委员会和每家参与医院的审核。

2 数据分析

所有不稳定心绞痛患者接受的是意向处理分析，获得急性心肌梗塞的索引诊断，而且获得满意的动态心电图数据。

分析两个治疗组暂时的心肌缺血和心律失常（室性心动过速，室上性心动过速，室性异位搏动）的频率（偶发事件），发病率（此类事件的患者）。采用Fisher检验对发病率进行比较，采用对数线性模型对事件的频率进行比较。采用Wilcoxon 2-样本检验法对室性期外搏动的频率进行分析。同时比较治疗组间有症候的或静息的事件的差异。运用Wilcoxon 2-样本检验法比较缺血的总持续时间的差异，Fisher检验法比较缺血总时间>60min的患者数量。严重胸痛的发生频率，≥4 (1～5级)，同样采用Fisher检验法进行比较。

3 结果

患者招募和分配，以及基本结果情况见附图1。总的来说，招募到245名患者，243名（121名接受尼可地尔治疗；122名接受安慰剂治疗）接受至少1个剂量的研究治疗。患有持久的心肌梗塞的43位患者被排除；剩余的200位患者满足意向处理分析的要求。另外12位患者的动态心电图数据不令人满意，因此有188位患有心律不齐和短暂性心肌缺血患者的数据分析结果。本研究的受研究人群的人口统计学结果见附表。采用尼可地尔和安慰剂治疗的患者的基线特征无显著性差异。三分之二的患者为男性；79%的患者被证实有冠心病病史；68%静息心电图异常，剩余患者有冠心病病史或静息心电图异常。入组前，每个组的患者接受三倍或四倍抗心绞痛治疗的比例是相似的。研究过程中治疗组和安慰剂组的抗心绞痛治疗是相似的。虽然硝酸盐的使用是随意且相对平常的，但是在各治疗组间是平衡的。

心肌缺血/短暂性心肌缺血在41h内对每个患者进行连续的ST段监测，33（17.6%）位患者出现111次短暂缺血事件，85（77%）位患者未发生该事件。与21（21%）位安慰剂组患者相比，治疗组的11（12.4%）位静息或疼痛的缺血患者值得注意的事件见附图2。治疗组的患者不大可能患缺血，较少患者有≥60min的缺血，与安慰剂组相比，这个趋势无统计学意义。各组短暂性缺血事件的范围是相似的，去除个别可能知道结果的患者的“极端值”。

胸痛研究过程中，记录不良反应事件：胸痛，治疗组有20位患者（16.5%），安慰剂组有38位患者（31.1%）(P=0.008)。记录严重胸痛（疼痛程度≥4级）事件，治疗组96名患者中有11名（11.5%），安慰剂组104名患者中有11名（13.5%）。

心律不齐在动态心电图监测中，治疗组有10（11.2%）名患者，安慰剂组有22（22.8%）名患者患有心律不齐（P=0.05）。无过速心律失常的持续事件发生。总的来说，13名患者经历了34例室性心动过速发作。与安慰剂组相比，治疗组患者的室性心动过速发作次数显著降低（附图3）。有显著的趋势表明，与安慰剂组相比，服用尼可地尔的患者极少发作室性心动过速。

12名患者发生室上性心动过速12例。与安慰剂组相比，尼可地尔治疗组患者的室上性心动过速发作次数显著降低，有趋势表明极少数的患者在服用尼可地尔时出现室上性心动过速。心房纤维颤动相对罕见，在尼可地尔治疗组的2名患者出现3例，在安慰剂组3名患者出现3例。

室性早搏复合征（成对室性早搏和/或异常搏动），尼可地尔治疗组有68名患者（76.4%），安慰剂组有82名患者（82.8%）。安慰剂组成对室性早搏较为频繁，23名患者（23.2%）至少一次成对室性早搏，相比之下，尼可地尔组有11名（12.4%，P=0.03）。

临床结果在意向处理分析（200名患者）的积极治疗中，未发生死亡事件，安慰剂组发生2例非致命的心肌梗塞事件，尼可地尔治疗组未发生不良反应事件。

附图2 短暂性心肌缺血（TMl）事件的数目表明尼可地尔治疗组和安慰剂组的静息（■）和疼痛（□）的显著性差异

附图3 室性心动过速（VT）和室上性心动过速（SVT）事件的数目表明尼可地尔治疗组（□）和安慰剂组（■）的心律不齐事件的显著性差异

安全性分析中的243名患者接受了至少一个剂量的药物治疗。分析包括那些已经被排除的患者，这些患者入院前患有心肌梗塞，但是最初被随机化。心血管相关的一系列副作用，发生了7例心肌梗塞事件（尼可地尔治疗组4例，安慰剂组3例）。其中6例（治疗组4例，安慰剂组2例）是在入组12 h内诊断的。1例心肌梗塞（安慰剂组）是在入组后12～48 h内发生的。2例心肌梗塞（治疗组）在研究阶段之后发生的。研究者认为2名接受尼可地尔治疗的患者出现不良事件与研究药物之间存在因果关系（1例归因于低血压，另1例归因于胸痛）。研究过程中发生6例死亡事件（治疗组4例，安慰剂组2例）。研究者认为以上事件均与治疗无关。

4 讨论

研究结果表明，给按标准最大化进行抗心绞痛治疗的患者额外口服尼可地尔后，通过减少短暂性心肌缺血和过速心律失常，发挥了更优的作用。尼可地尔治疗组患者低血压不良反应的发病率没有增加，换言之，尼可地尔治疗组7例(6.0%)，安慰剂组5例（4.0%），因此口服尼可地尔不太可能对接受β-肾上腺素受体阻滞剂和地尔硫卓联合治疗的患者的血液动力学效应产生显著影响，同样情况发生在口服或静脉注射硝酸盐类；但是，本研究并未对此进行正式的评价。尼可地尔的有效作用归因于药理学预处理，能够显著减少缺血事件的发生。

不稳定心绞痛与死亡或心肌梗塞风险的增加有关。阿司匹林在减少心肌梗塞和死亡方面是有效的，肝素对高风险组更有益。联合钙对抗，静脉注射硝酸盐类和口服β-受体阻断剂治疗，能达到控制症状的目的。一般而言，抗心绞痛治疗对结果的影响很小。虽然采用了合并用药法，患者显著性比例并未提高。在本研究中，几乎所有患者均口服阿司匹林，钙拮抗剂和β-肾上腺素受体阻滞剂。

上述药物大多在后期会产生耐受，因此多于70%的患者服用三种药。试验计划中并不要求基础的硝酸盐治疗；但是，有超过50%的患者额外静脉注射或口服硝酸盐。大多数的短暂性心肌缺血都是静息的，16%的患者较为明显，尼可地尔显著减少发作时静息或疼痛的缺血事件数量。尽管差别不显著，但缺血或严重缺血患者的数量表明使用尼可地尔是有益的。服用尼可地尔的患者胸痛复发的频率较低，尽管相似数量的患者经历着重度痛。对于稳定型心绞痛，尼可地尔发挥着与β-肾上腺素受体阻滞剂和钙拮抗剂相似的效果。尼可地尔对不稳定心绞痛的功效在相对小或非随机的研究中受到局限。一项有74名患者的双盲研究趋势表明，静脉注射尼可地尔后避免心绞痛发作的病例数（75%）比硝酸异山梨酯（55%）多。另外一个小型的非随机法研究显示，静脉注射尼可地尔后在其他方面难治的不稳定患者病情有所改善。

目前还未有研究报道关于尼可地尔和其他抗心绞痛药物联合应用的有效性的评估。在目前的研究中，医学治疗中使用尼可地尔是有效的。这表明，除了硝酸盐部分的原因，抗缺血作用可能是通过介导ATP敏感K+通道发挥的。这些发现给动物研究结果提供了进一步的支持，尼可地尔的功效可能并不依赖于它的血液动力学或冠状血管扩张作用。尼可地尔被证实在一些可逆或不可逆的缺血-再灌注动物模型上具有强心作用，在持久缺血后能减小心肌梗塞面积。另外，研究使用人体肌肉标本已经将观察到的保护作用与通道的开放联系起来了。尼可地尔对室心律不齐和室上心律不齐的作用是作为实验方案的终点预先设定的。尽管在本子集中有一些关于频繁的过速心律失常的发表文件，不稳定心绞痛患者有猝死的危险。尼可地尔通过开放K+ATP敏感通道，引起超极化，缩短电位持续时间和有效不应期，理论上，可能引起心律不齐，但还未在临床使用中被证实。尼可地尔通过开启K+ATP敏感通道发挥心肌保护作用。本研究中证实的抗心律不齐作用最可能是该药物通过预处理样效应改善心肌缺血的结果。或者更恰当地说，由局部缺血证明该药具有强心作用，这与预处理样效应一致。

这些发现表明，尼可地尔发挥抗局部缺血作用，与不稳定心绞痛患者当前接受的抗心绞痛药治疗具有协同增效效果，该作用可能与强心作用有关。改善心律失常是一项新的发现，表明尼可地尔可能成为在处理急性冠状动脉综合征时预防无节律心脏猝死的潜在可能。

整个安全性分析过程中，尼可地尔治疗组和安慰剂组的死亡率或心肌梗塞率无显著性差异。但是，正在进行的进一步大范围研究，可用来评定它对急性冠状动脉综合征的预后和相反结果的影响；当其他治疗方法或介入可以有效恢复冠状动脉血流时，是否可以为患者争取到时间。