替比夫定序贯治疗聚乙二醇α-2a应用24周应答不佳HBeAg阳性CHB患者的疗效与安全性分析

任姣姣

（辽宁省辽阳市传染病医院，辽宁 辽阳 111000）

替比夫定序贯治疗聚乙二醇α-2a应用24周应答不佳HBeAg阳性CHB患者的疗效与安全性分析

任姣姣

（辽宁省辽阳市传染病医院，辽宁 辽阳 111000）

目的 探讨聚乙二醇α-2a治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）应答不佳序贯替比夫定（LDT）的临床疗效与安全性。方法 选择辽阳市传染病医院2010年7月至2014年9月收治的119例HBeAg阳性CHB治疗24周应用干扰素应答不佳患者，随机分为2组，其中对照组（59例）给予联合ADV 10毫克/次；治疗组（60例）给予转换LDT 600mg/次。二者均为1次/天，睡前服用。疗程均为48周。比较2组ALT复常率、HBVDNA检测不到率、HBeAg转阴率和血清学转换率。并观察用药期间的安全情况。结果 治疗组第24周和第48周时ALT复常率均明显高于对照组（P＜0.05），且治疗48周时ALT复常率明显优于第24周时（P＜0.01）。治疗48周时治疗组HBVDNA检测不到率与对照组比较差异无统计学意义。治疗组HBeAg阴转率与HBeAg血清学转换率均优于对照组（P＜0.05）。119例患者治疗期间均无严重不良事件发生。结论 替比夫定在聚乙二醇α-2a应答不佳序贯治疗时疗效显著且较为安全。

乙型肝炎；慢性；聚乙二醇α-2a；替比夫定

目前，对于CHB患者最重要的措施是抗病毒治疗，核苷（酸）类似物和干扰素均为一线药物[1-2]。1992年开始干扰素（IFN-α）经FDA批准用于乙型肝炎的治疗，成为治疗乙肝的第一个药物。不仅具有抗病毒作用，还有抗肿瘤及免疫调节等功能。但是对慢性乙型肝炎患者而言，干扰素α疗效个体差异明显，总体病毒学和血清学应答率仅30%～44%。多年临床研究表明：因耐药性逐年增加、反跳率高，少数患者病情加重甚至死亡，使其在慢性乙型肝炎的应用逐渐趋于谨慎。本文选取近4年来辽阳市传染病医院119例应用聚乙二醇α-2a治疗HBeAg阳性CHB患者，24周应答不佳后序贯应用替比夫定，观察其临床疗效及安全性，报道如下。

1　对象与方法

1.1对象：选择我院2010年7月至2014年9月收治HBeAg阳性CHB患者119例，所有患者诊断均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的相关标准。入选标准：CHB病史半年以上，ALT≥2倍正常值上线（ULN），HBeAg阳性，TBIL＜50 μmol/L，半年内未接受过抗病毒治疗。排除其他病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化及肝癌等患者。按照随机数字表达分为2组，其中对照组59例（男36例，女23例），年龄（38.00±8.35）岁；治疗组60例（男37例，女23例），年龄（37.00± 7.99）岁。2组年龄和性别等方面均衡，差异均无统计学意义。

1.2治疗方法：对照组联合应用阿德福韦（ADV）10毫克/次，治疗组序贯应用替比夫定（LDT）600毫克/次。2组均1次/天，睡前服用，疗程均达到48周。

1.3观察指标：在治疗前以及治疗第24周和第48周时监测肝功能、血清HBV标志物定量及HBV DNA定量。

1.4安全性指标：治疗前进行血常规、肾功、CK3项检查。治疗后每周检测血常规，治疗后24、48周分别进行肾功、CK检查。并监测在治疗及随访期间有无神经系统、胃肠道、皮疹、肌肉骨骼等不良事件发生及进展为肝硬化情况。

1.5血清HBV标志物用美国雅培化学发光半定量检测，HBVDNA用PCR法检测，试剂盒由凯杰生物工程（深圳）有限公司提供，HBVDNA＜500 copies/ml判定为阴性。

1.6统计学处理：采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料呈正态分布，2组间比较采用t检验。计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1血清ALT复常率比较：119例患者治疗前ALT均≥2ULN。治疗第24周和第48周时，治疗组ALT复常率均高于对照组（P＜0.05），且治疗组治疗48周时ALT复常率明显高于治疗第24周时（P＜0.01）。见表1。

表1　2组治疗第24周和第48周时ALT复常率比较（%）

2.22组治疗48周时血清学应答率比较：所有患者血清HBV DNA治疗前均≥105copies/mL。治疗第48周时治疗组HBV DNA检测不到率与对照组比较差异无统计学意义。治疗组HBeAg阴转率与HBeAg血清学转换率均优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2　2组治疗48周时血清学应答率的比较（%）

2.3安全性比较：治疗组于24、48周分别有48、32例患者血白细胞下降，对照组24、48周分别有40、44例患者出现血白细胞下降，两组均应用重组人粒细胞集落刺激因子治疗后血白细胞恢复正常。治疗组应用24周及48周检测肾功、肌酸激酶无1例异常。对照组24、48周分别有15、22例发生肾功损害，3例发生肌酸激酶增高。对照组有1例患者发生皮疹。

3　讨论

Peg-α-2a是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰素。干扰素与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并迅速激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。目前临床经常应用于治疗慢性乙型肝炎。但其疗效在个体之间存在明显差异，约2/3的患者不能获得病毒学应答。

替比夫定是美国FDA2006年批准上市的抗HBV药物，它是一种特异性、选择性的核苷类似物，具有抗HBV作用强、起效快和耐药率低等优点。替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定5'-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5'-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3～5倍；与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感[4]。本文证实应用Peg-α-2a治疗慢性乙型肝炎应答不佳序贯替比夫定的临床疗效较好，但同时，我们也必须关注其安全性，最主要的是替比夫定引起的肌酸激酶增高，本文119例患者无1例有肌酸激酶的增高，安全性好。

[1] Lok AS,McMahon BJ.Practice Guidelines Committee,American Association forthe Study of Liver Diseases(AASLD ).C hroni c hepatitis B:update of recomm endations[J].Hepatology,2004,39(3): 857-861.

[2] Liaw YF,Leung N,Guan R,et a1.Asian Pacific con sensus state menton the management of chronic hep atitis B:an up date[J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18(3):239-245.

[3] 中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.

[4] 孙健民,朱增红,胡庆军.阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效比较[J].临床肝胆病杂志, 2008,24(4):293-295.

R512.6+2

B

1671-8194（2015）36-0145-02