国产氯吡格雷与进口氯吡格雷治疗ST段抬高型心肌梗死的多中心、随机、临床对照试验

江荣林李 泉胡 霞李泽凯华开云

（1 浙江省中医院，浙江 杭州 310000；2 庐江县人民医院，安徽 庐江 231500；3 蒙城县人民医院，安徽 蒙城 233500）

国产氯吡格雷与进口氯吡格雷治疗ST段抬高型心肌梗死的多中心、随机、临床对照试验

江荣林1李 泉2胡 霞2李泽凯3华开云3

（1 浙江省中医院，浙江 杭州 310000；2 庐江县人民医院，安徽 庐江 231500；3 蒙城县人民医院，安徽 蒙城 233500）

目的 观察国产氯吡格雷与进口氯吡格雷治疗ST段抬高型心肌梗死的临床效果及安全性。方法 入选3个医院因ST段抬高型心肌梗死首次入院的224例STEAMI患者，随机分为2组，治疗组给予标准治疗（即静脉溶栓、抗凝、降脂、减轻心脏氧耗等）同时给予阿司匹林（150 mg/d）联合国产氯吡格雷（首次600 mg后150 mg/d，连续7 d后75 mg/d连续12个月），对照组则在标准治疗基础上给予阿司匹林联合进口氯吡格雷，给药方法与治疗组完全一致。结果 21 d随访显示，治疗组与对照组心肌梗死再发、住院死亡联合终点发生率分别为6.9%、6.5%。两组总有效率分别为94.8%、96.3%。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。长期随访12个月，心脑血管事件联合终点（心肌梗死再发、心绞痛、心力衰竭、死亡、血运重建、脑卒中）发生率分别为14.9%、13.8%，两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。另外两组凝血指标（PT、APTT）心肌损伤指标异常（cTnI、CK-MB），血小板聚集率比较并无统计学意义（P＞0.05）。治疗过程2组发生出血、胃肠道不良反应、神经系统不良反应比较不具有统计学差异（P＞0.05）。治疗组坚持服用12个月占93.1%，对照组为77.8%，两组比较具有统计学差异（χ2=10.728，P=0.001）。结论 国产氯吡格雷近期应用降低血小板聚集，防止血液高凝性，减轻心肌损伤，降低心肌梗死患者死亡风险，长期应用预防心肌梗死再发，与进口氯吡格雷无明显差异。

国产氯吡格雷；进口氯吡格雷；ST段抬高型心肌梗死

狭义上理解，在心肌梗死发生前控制危险因素，改善心肌缺血，防止心肌梗死的发生被称为心肌梗死的一级预防；二级预防则指在心肌梗死发生后，预防再梗死和猝死。流行病学调查和临床试验资料显示，有过突发心脏病病史的患者其心脏事件和死亡的风险最高[1]。心肌梗死的病死率在第1年最高，但随后每年男、女的病死率分别为5%和7%，单是梗死后心绞痛就使日后冠心病的病死率，加倍。因此，有必要对MI患者运用所有的干预措施以改善危险因素、减轻冠心病的自然病程。心肌梗死发生后，远期预后与患者的心功能、再梗死及猝死有关。除急性期积极治疗限制梗死面积，预防再梗死与猝死是MI二级预防的主要内容[2-3]。

1　资料与方法

1.1研究对象。入选标准[4]：12 h以内发病、年龄≤75岁且因各种原因无法行冠状动脉介入治疗的STEAMI患者，根据入院前出现缺血性不适、伴随的心电图改变（在至少2个邻近的肢导联上ST段抬高≥0.1 mV，相邻的胸导联上ST段抬高至少0.2 mV或新近出现的左束支传导阻滞）、心肌酶谱和肌钙蛋白等证实。排除标准：①年龄＞75岁；②心源性休克；③严重肝肾功能不全；④对氯吡格雷过敏或不能耐受者；⑤有溶栓禁忌证；⑥入选前7 d内使用过氯吡格雷或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；⑦近6个月内接受过冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥者；⑧恶性肿瘤者；⑨哺乳期妇女；⑩血小板＜100×109/L及有明显出血倾向者。

表1　两组近期随访结果（%）

表2　两组长期随访研究结果（%）

表3　两组实验室指标研究结果

1.2给药方法[5]：两组均采用传统治疗方式，均未行经皮冠状动脉介入治疗。传统治疗包括采用阿替普酶静脉溶栓，抗凝治疗，首先静脉推注15 mg，随后30 min持续静脉滴注50 mg，剩余的35 mg于60 min持续静脉滴注，最大剂量100 mg。同时需应用普通肝素：溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后给予每小时12U/kg（最大量1000 U/h），将活化部分凝血活酶时间（APTT）调整至50～70 s，持续48 h静脉推注15 mg，随后30 min持续静脉滴注50 mg，剩余的35 mg于60 min持续静脉滴注，最大剂量100 mg。同时需应用普通肝素：溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后给予每小时12 U/kg（最大量1000 U/h），将活化部分凝血活酶时间（APTT）调整至50～70 s，持续48 h，降脂治疗（阿托伐他汀20 mg/d强化治疗），减轻心脏氧耗治疗（单硝酸异山梨酯3粒/天，倍他乐克2片/天）同时给予ACEI及ARB抗心室重构治疗。同时静脉滴注活血化瘀中成药丹红注射液，2～4 mL溶于生理盐水滴注。治疗组同时给予阿司匹林（150 mg/d）联合国产氯吡格雷（首次600 mg后150 mg/d，连续7 d后75 mg/d连续12个月）。对照组与治疗组的给药方法完全一致，

1.3研究指标[6]：急性期随访21d，记录患者心绞痛发作、再发心肌梗死，心力衰竭、住院死亡情况，并根据症状与ST段心电图变化评价临床疗效，显效：出现缺血性胸痛症状消失，ST 段回落百分比＞50%；有效：胸痛症状明显缓解，仍偶有发生，ST段回落百分比＜50%；无效：胸痛症状无明显改善甚至加重，心电图无变化。其中总有效率=显效率+有效率。实验室指标：采用血小板聚集仪检测血小板聚集率（PAR）（二磷酸腺苷作为诱导剂，比浊法测定）；凝血指标包括部分凝血酶原时间（PT），活化部分凝血酶时间（APTT）。患者入院前1周，每12 h行肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等检查。远期随访12个月记录患者心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭、死亡、脑卒中等心脑血管事件作为联合终点。

1.4统计学处理：采用SAS8.0医学统计软件包进行处理，计数资料采用百分比表示，计量资料采用x-±SD表示。基线采用方差分析。方差齐性采用χ2检验或t检验。方差不齐则采用非参数检验方法。采用双侧检验方法，以P＜0.05为具有统计学差异。

2　研究结果

2.1一般资料：治疗组入选116例ST段抬高型心肌梗死患者，男性52例，女性64例，平均年龄（58.7±9.2）岁。入院时收缩压为（152 ±16）mm Hg，舒张压平均（96±14）mm Hg。合并高血压患者27例，合并糖尿病患者32例，合并高脂血症46例，合并有卒中或TIA历史患者9例，发病到入院时间＜6 h的患者37例，6 h＜入院时间＜12 h 58例，入院时间＞12 h 25例，Killip分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别为27、69、20、0例。梗死部位分别为前壁梗死66例，下壁梗死38例，其他部位或复合部位12例。对照组入选108例患者，男性50例，女性58例，平均年龄（57.8±11.3）岁。入院时收缩压为（154 ±14）mm Hg，舒张压平均（95±10）mm Hg。合并高血压患者25例，合并糖尿病患者29例，合并高脂血症43例，合并有卒中或TIA历史患者6例，发病到入院时间＜6 h的患者34例，6 h＜入院时间＜12 h 54例，入院时间＞12 h 28例，Killip分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别为23、65、20、0例。梗死部位分别为前壁梗死63例，下壁梗死33例，其他部位或复合部位12例。两组比较年龄、性别、合并疾病、既往卒中或TIA次数、吸烟历史、病情严重程度两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。

2.2近期随访结果：21 d随访显示，治疗组与对照组心肌梗死再发、住院死亡联合终点发生率分别为6.9%、6.5%。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。两组总显效率分别为73.3%、76.8%，总有效率分别为94.8%、96.3%。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.2长期随访结果：长期随访12个月，心脑血管事件联合终点（心肌梗死再发、心绞痛、心力衰竭、死亡、血运重建、脑卒中）发生率分别为14.9%、13.8%，两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。心肌梗死在发率分别为9.5%、9.3%，血运重建发生率分别为6.9%、6.5%，两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。见表2。

2.3实验室指标：治疗第7天随访患者的实验室检测指标，结果显示两组凝血指标（PT、APTT）比较并无明显统计学差异（P＞0.05）。另外检测显示两组cTn1、CK-MB异常的持续时间比较并无统计学意义（P＞0.05）。同时7 d后检测血小板聚集率分别为（30.4±6.7）、（30.8±7.3）。见表3。

2.4不良反应及依从性研究：2组发生出血的不良反应分别为0.8%、0.9%，胃肠道不良反应发生率分别8.6%、7.5%，神经系统不良反应发生率（眩晕、头痛）分别为4.3%、2.8%。粒细胞或血小板减少分

表4两组不良反应与依从性比较[n（%）]

不良反应治疗组对照组P出血反应1(0.8)1(0.9)>0.05胃肠道不良反应(腹痛、腹泻、恶心)10(8.6)8(7.5)>0.05神经反应(眩晕、头痛)5(4.3)3(2.8)>0.05粒细胞或血小板减少5(4.3)3(2.8)>0.05坚持12个月服用药物108(93.1)84(77.8)0.001

别为4.3%、2.8%。不良反应均较轻微，通过继续服用药物，患者不良反应逐渐减弱、消退，给予适当胃黏膜保护药，未行其他处理。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。治疗组坚持服用12个月占93.1%，对照组为77.8%，两组比较具有统计学差异（χ2=10.728，P=0.001）。见表4。

3　讨论

近年来，新型抗血小板药物氯吡格雷预防冠心病缺血事件的安全性和有效性受到极大关注。氯吡格雷与噻氯吡啶同属thienopyridines类药物，可抑制ADP介导的血小板激活，但其不良反应明显低于噻氯吡啶。至今一系列临床试验对氯吡格雷近期和远期疗效进行了评价[7]。CAPPIE研究是一项大规模随机、双盲、对照临床试验，共入选19185例近期心肌梗死、缺血性卒中和确诊外周动脉疾病的患者，分别给予阿司匹林、氯吡格雷和安慰剂，随访36个月，氯吡格雷较阿司匹林降低心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡的危险8.7%。CURE研究将12562例非ST段抬高的ACS患者随机分为氯吡格雷治疗组和安慰剂组，在平均9个月的治疗过程中，氯吡格雷组心血管性死亡、非致死性MI或脑卒中的的终点事件发生率较安慰剂组显著降低[8]。而对其中2658例接受PCI治疗的患者进行亚组分析即PCI-CURE研究结果表明，PCI术前平均10 d开始合用氯吡格雷与阿司匹林至术后平均8个月，较安慰剂组显著降低近期和远期心血管事件发生率，而未增加严重出血并发症[9]。新近公布的CREDO研究进一步证实PCI术后长期（1年）应用氯吡格雷（75 mg/d）可显著降低死亡、MI和卒中等不良缺血事件的发生率；术前至少6 h以上开始给予负荷量（300 mg）氯吡格雷可明显降低死亡、MI或紧急靶血管重建的危险性；严重出血性并发症无明显增加[10]。目前在我国上市的氯吡格雷有进口氯吡格雷及国产氯吡格雷，进口氯吡格雷每日治疗费用平均为19.2元/天，国产氯吡格雷每日治疗费用仅为6.4元/天，治疗费用减少了2/3，可极大的减轻患者及社会负担，具有较高的社会意义[11]。但国产氯吡格雷2012年上市，其并未获得严格的临床试验验证，因此其临床效果及安全性并未得到验证。本研究基于此，开展一项较为严格的临床试验验证国产氯吡格雷的临床疗效。本研究证实，经过国产氯吡格雷的治疗显示治疗组与对照组心肌梗死再发、住院死亡联合终点发生率分别为6.9%、6.5%。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。两组总显效率分别为73.3%、76.8%，总有效率分别为94.8%、96.3%。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05），长期随访12个月，心脑血管事件联合终点（心肌梗死再发、心绞痛、心力衰竭、死亡、血运重建、脑卒中）发生率分别为14.9%、13.8%，两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。心肌梗死在发率分别为9.5%、9.3%，血运重建发生率分别为6.9%、6.5%，两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。治疗第7天随访患者的实验室检测指标，结果显示两组凝血指标（PT、APTT）比较并无明显统计学差异（P＞0.05）。另外检测显示两组cTn1、CK-MB异常的持续时间比较并无统计学意义（P＞0.05）。同时7 d后检测血小板聚集率分别为（40.4±6.7）、（40.8±7.3）。治疗过程中，2组发生出血的不良反应分别为2.3%、1.8%，胃肠道不良反应发生率分别7.5%，神经系统不良反应发生率（眩晕、头痛）分别为4.3%、2.8%。粒细胞或血小板减少分别为4.3%、2.8%。两组比较不具有统计学差异（P＞0.05）。治疗组坚持服用12个月占93.1%，对照组为77.8%，两组比较具有统计学差异（χ2=10.728，P=0.001）。因此在临床疗效及安全性方面，国产氯吡格雷与进口氯吡格雷相似，在治疗的依从性方面国产氯吡格雷12

个月服药率为93.1%，对照组仅为77.8%，主要原因是国产氯吡格雷的价格更为便宜，患者更能承受。因此本研究证实国产氯吡格雷因与进口氯吡格雷相似的临床疗效及安全性，且长期治疗过程中更为经济，是基层医院预防心脑血管事件再发的首要选择。

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A Multicenter， Randomized， Controlled Clinical Trial of Domestic and Imported Clopidogrel Clopidogrel in Treatment with ST-segment Elevation Myocardial Infarction

JIANG Rong-lin1, LI Quan2, HU Xia2, LI Ze-kai3, HUA Kai-yun3
(1 Zhejiang Province Traditional Chinese Medical Hospital, Hangzhou 310000, China; 2 Lujiang People's Hospital, Lujiang 231500, China; 3 Mengcheng People's Hospital, Mengcheng 233500, China)

Objective To observe the domestic clopidogrel and imported clopidogrel for the prevention of recurrent ischemic stroke secondary prevention efficacy and safety. Methods The selected three hospitals because of ST -segment elevation myocardial infarction admitted 224 cases STEAMI first patients were randomly divided into two groups, the treatment group received standard therapy ( ie intravenous thrombolysis, anticoagulation, lipid-lowering, reduce cardiac oxygen consumption， etc.） while giving aspirin （150 mg/d） combined domestic clopidogrel （300 mg first time after 150 mg/d， continuous 21 d after 75 mg/d for 12 consecutive months), the control group were treated with aspirin in the standard treatment based on joint imported clopidogrel , exactly the same methods of administration and treatment groups. Results 21 d follow-up showed that the treatment group and the control group MI recurrence, hospitalization rates combined end point of death was 6.9%, 6.5%, respectively. The total effective rate was 94.8%, 96.3%, respectively. No statistical difference between the two groups (P>0.05). Long-term follow-up of 12 months, the combined endpoint of cardiovascular and cerebrovascular events (recurrent myocardial infarction, angina, heart failure, death, revascularization, stroke) incidence was 14.9%, 13.8%, respectively, the differences between the two groups was not statistically (P>0.05). The other two groups coagulation (PT, APTT) myocardial injury abnormalities (cTn1, CK-MB), platelet aggregation rate comparison was not statistically significant （P>0.05). Two groups occurred during the treatment of bleeding, gastrointestinal adverse reactions, nervous system adverse reactions do not have statistically significant difference （P>0.05). Treatment groups insist on taking 12 months accounted for 93.1%, 77.8% in the control group ， a significant difference between the two groups （χ2=10.728, P=0.001). Conclusion The recent application of domestic clopidogrel reduced platelet aggregation, prevent blood coagulation properties, reducing myocardial injury, reduce the risk of death in patients with myocardial infarction, recurrent myocardial infarction prevention of long-term use ， no significant difference between imported clopidogrel .

Domestic clopidogrel; Imported clopidogrel; ST segment elevation myocardial infarction

R542.2+2

B

1671-8194（2015）36-0018-03