术前支气管动脉灌注化疗治疗Ⅲa（N2）期非小细胞肺癌

李万刚，崔静，王建军，王继云，张建伟，刘本刚，陈绍华

术前支气管动脉灌注化疗治疗Ⅲa（N2）期非小细胞肺癌

李万刚，崔静，王建军，王继云，张建伟，刘本刚，陈绍华

目的探讨术前支气管动脉灌注（BAI）化疗在Ⅲa（N2）期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的临床应用价值。方法临床确诊的Ⅲa（N2）期非小细胞肺癌186例，随机分为观察组和对照组，每组93例。观察组患者在接受2次BAI后手术，对照组确诊后直接手术，观察BAI疗效，比较两组患者的手术情况和术后生存率。结果观察组的临床和组织学有效率分别为80.6%和83.9%，TNM分期下降50.53%，不良反应轻微；观察组根治性手术切除率为93.4%，显著高于对照组的72.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）；术中出血量和术后并发症两组间无差别；观察组与对照组1、3、5年生存率分别为97.8%、64.8%、36.3%和89.3%、50.5%、18.3%，两组间差异有显著统计学意义（P＜0.01）。结论术前BAI可获得较好的临床和组织学疗效，并能提高Ⅲa（N2）期NSCLC的根治性手术切除率和术后生存率，值得临床推广应用。

支气管动脉灌注；新铺助化疗；非小细胞肺癌；Ⅲa（N2）期；手术

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical application of preoperative bronchial artery infusion（BAI）chemotherapy in treating stageⅢa（N2）non-small cell lung cancer.Methods A total of 186 cases with clinically-confirmed non-small cell lung cancer of stageⅢa（N2）were enrolled in this study.The patients were randomly and equally divided into observation group（n=93）and control group（n=93）.Surgical resection was performed after twice BAI for patients of the observation group，while patients of the control group received operation directly after the diagnosis was made.Therapeutic efficacy of all patients was evaluated.Surgical findings and postoperative survival rate were determined，and the results were compared between the two groups.ResultsThe clinical and histopathological effective rate of the observation group was 80.6%and 83.9%respectively，and the TNM staging of the tumor was decreased by 50.5%，the adverse reaction was slight.The radical resection rate of the observation group was 93.4%，which was significantly higher than that of the control group（72.0%），and the difference was statistically significant（P＜0.05）.No statistically significant differences in the intraoperative blood loss and the occurrence of postoperative complications existed between the two groups.The one-，3-and 5-year survival rates were 97.8%，64.8% and 36.3%respectively in the observation group，and 89.3%，50.5%and 18.3%respectively in the control group，and the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.01）.Conclusion Preoperative BAI has both clinical and histopathological effect.It can improve the radical resection rate as well as the long-term survival rate of stageⅢa（N2）non-small cell lung cancer.Therefore，this technique is worthy to be popularized in clinical practice.（J Intervent Radiol，2015，24：160-165）

【Key words】bronchial artery infusion；neoadjuvant；non-small cell lung cancer；stageⅢa（N2）；surgery

支气管动脉灌注（bronchial artery infusion，BAI）化疗是治疗中晚期肺癌的重要方法，其显著近期疗效、可以降低肺癌分期和不良反应少等优点被临床广泛应用［1］。Ⅲa（N2）非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）属于局部晚期，约占NSCLC的45%～50%，其治疗方法一直是临床研究的热点。我们对一组NSCLC的Ⅲa（N2）期患者术前行2个周期的BAI进行了前瞻性研究，取得满意疗效，现予报道。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1入选标准①经纤维支气管镜咬检、刷检、针吸活检，CT定位下肺穿刺活检，痰脱落细胞学检查等方法获得病理确诊的NSCLC；②先经系统影像学初步筛查，然后对可疑纵隔离淋巴结行纤维支气管镜针吸活检，超声胃镜下针吸活检（EUS-FNA），纵隔镜活检，胸腔镜活检获得淋巴结病理的N2期肺癌，依据1997年国际抗癌联盟（UICC）修订后的TNM分期方案，临床分期确定为Ⅲa（N2）期，即T1-3N2M0；③Karnofsky评分≥80分，无手术禁忌证；④未曾接受过放、化疗；⑤年龄≤70岁；⑥签署知情同意书，愿意接受术前支气管动脉灌注化疗。

表1　两组患者的资料比较

1.1.2患者资料2005年5月—2008年4月经临床确诊的Ⅲa（N2）期NSCLC患者共297例，愿意入组的患者186例，采用随机抽签法分为术前支气管动脉灌注化疗组（观察组）和单独手术组（对照组），每组93例。两组例数、性别、年龄、组织学类型和部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2方法

1.2.1观察组采用Seldinger穿刺技术，经一侧股动脉穿刺置入4～6 F Cobra、Mik、Simmons或RH等不同形状的导管，寻找支气管动脉，当导管嵌入靶支气管动脉开口，以非离子型对比剂8～10 ml手推造影，确认有无肿瘤染色，仔细辨认有无脊髓动脉分支，再次造影确认无误后，固定导管，通过导管或微导管灌化疗药物［2］。化疗方案为多西他赛联合顺铂（DP）方案，多西他赛75 mg/m2，顺铂75 mg/m2，每3周灌注1次，共灌注2次。常规给地塞米松、抗组织胺H1受体阻滞剂和止吐剂，常规水化。灌注化疗疗程结束后第3周进行全面复查。WBC和（或）PLT降低Ⅲ度以上，予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg，皮下注射，每日1次，WBC上升到10×109/L以上时停止。

1.2.2对照组直接手术。手术方法为病肺切除加系统纵隔淋巴结清扫。

两组术后皆给予4个周期的吉西他滨联合长春瑞滨方案化疗，吉西他滨1 000 mg/m2，长春瑞滨30 mg/m2，均为第1、8天给药。不完全切除者加50～60 Gy局部放疗。

1.2.3疗效评估支气管动脉灌注化疗的近期疗效按国际最常用的RECIST1.0标准进行评价，完全缓解（CR），指所有靶病灶消失，持续4周；部分缓解（PR），指所有靶病灶最长经之和缩小≥30%，持续4周；病变稳定（SD），指靶病灶最长经之和缩小≤30%，增大≤20%；病变进展（PD），指靶病灶最长经之和增加≥20%，或有新病灶出现。CR+PR为总有效率。

1.3统计学处理

将2012 年“7·21”特大暴雨提取三个不同降雨历时，用不同的降水系列对其重现期进行分析，相同的降水量在不同降水系列中重现期是有差异的，其中降雨历时为1h、6h，结论相差不大；而当降雨历时为24h时，按系列延长至2012年的重现期明显高于原计算成果，两者基本相差一个量级（表1）。

采用SPSS17.0统计软件进行处理，以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。本研究采用的统计方法有：t检验、F检验、χ2检验、秩和检验、对数秩和检验和Kaplan-Meier生存曲线。

2　结果

2.1BAI的临床疗效

93例观察组患者经2个周期BAI化疗后，胸部CT检查显示CR 7例（图1、2），PR 68例，SD 14例，PD 4例。CR+PR 75例，总有效率80.6%（75/ 93）其中21例肺叶不张患者复张8例，5例全肺不张复张1例。BAI前纵隔淋巴结肿大87例，BAI后缩小43例（49.4%），其中19例纵隔淋巴结最短径缩小至1 cm以下（21.8%），与BAI前相比有显著性差异（P＜0.05）。BAI前与胸壁、膈肌、心包和纵隔胸膜关系密切的31例，BAI后改善21例（67.7%）。

图1　右肺下叶大细胞癌BAI过程图像

图2　左上肺鳞癌BAI后消失

2.2BAI化疗的不良反应

全组患者未发生食管支气管瘘和脊髓麻痹等严重并发症。43例（46.2%）患者表现为Ⅰ～Ⅱ度的恶心、呕吐、腹泻、白细胞降低、脱发及丙氨酸转氨酶升高。其中1例患者出现低热，体温37.2～38.3℃之间，2 d后体温恢复正常，未发生肺部感染。所有不良反应均经对症处理、支持疗法和G-CSF治疗很快恢复正常，不影响手术的进行。

2.3手术结果

93例观察组患者中，4例PD患者有2例为中心型肺癌，具体分期为T3N2M0退出改为放疗。91例进行了手术，其中1例因壁层胸膜多发粟粒样结节，术中冷冻病理证实为转移灶而放弃手术，其余90例均进行了不同方式的手术切除加系统淋巴结清扫，手术切除率98.9%（90/91），5例患者隆凸下转移淋巴结切除后，发现其已侵犯对侧支气管，也无法行隆突切除再造，局部放一金属标记物以备术后放疗放弃根治，根治性手术切除率为93.4%（85/ 91）。对照组93例，开胸探查5例，手术切除率为94.6%（88/93），其中67例完成了根治性切除，根治性手术切除率为72.0%（67/93）。观察组和对照组的根治性手术切除率有显著统计学意义（P＜0.05），两组患者的手术方式见表2。

表2　观察组和对照组手术方式及切除率

观察组手术失血量为110～450 ml，平均（289.86± 23.51）ml；对照组失血量130～410 ml，平均（305.25 ±20.78）ml。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组和对照组术后并发症发生率分别为20.87%（19/91）和18.27%（17/93），均无手术死亡，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3　两组患者的手术并发症和死亡情况比较（例）

2.5BAI化疗后病理改变

观察组术后病理标本检查，7例CR、8例PR和 1例SD共16例患者光镜下原发灶内未发现癌细胞，仅见到增生的纤维组织；54例PR加8例SD共62例患者病灶内见癌细胞不同程度的坏死并有纤维组织增生，残存的癌细胞明显变性，间质有少量淋巴细胞和浆细胞浸润，其中1例PR腺鳞癌患者，病灶内仅发现少量变性的腺癌细胞和纤维组织，无鳞癌细胞。原发病灶组织学有效率83.9%（78/93），影像学评价与组织学评价符合率为96.2%（80.6%/ 83.9%），两种评价方法的差异无统计学意义（P＞0.05）。术后纵隔淋巴结检查，47例患者纵隔淋巴结未发现癌细胞，纵隔淋巴结转阴率51.6%（47/91），淋巴结影像学评价与组织学评价符合率为95.7%（49.4%/51.6%），两种方法差异无统计学意义（P＞0.05）。术后TNM分期：Ⅰb 2例，Ⅱa 18例，Ⅱb 27例，Ⅲa（N2）期43例，Ⅲb（T4N1M0）1例，TNM分期下降50.53%（47/93）。观察组术后TNM分期与BAI前和对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.6术后随访和生存分析

两组患者术后随访12～60个月，随访率为97.8%，失访率为2.2%，失访病例按死亡计算。观察组1、3、5年生存率分别为97.8%、64.8%和36.3%；对照组1、3、5年生存率为89.3%、50.5%和18.3%。经Kaplan-Meier生存曲线和对数秩和检验，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.01，图3）。

图3　观察组与对照组的生存曲线

3　讨论

20世纪80年代以前，N2期肺癌称为肺癌纵隔疾病，并被列为外科手术禁忌，只能施行放化疗，其中位生存时间只有6～8个月，1年生存率只有20%～25%。随着医学科学技术的发展，尤其是外科手术为主的多学科综合治疗理论和技术在Ⅲa（N2）期NSCLC中的应用，也促使N2期肺癌的治疗水平得到了长足进步，进而使25%～34%Ⅲa（N2）的NSCLC获得较长期生存，甚至能重新走上工作岗位［3］。

术前BAI实为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）的一种特殊方法。但后来Depierre等［4］报道一组多中心包括373例可手术治疗的I期（除外T1N0）-Ⅲa期NSCLC前瞻性随机研究结果，受益者仅限于N0和N1期患者，NCT并没有延长其他分期患者的生存期。20余年来国内外进行了大量临床研究［5-8］，由于所选择的NSCLC分期存在较大差异，所得结果迥异，NSCLC的全身NCT也因此争论不休［9］。

术前BAI局部药物浓度增加1倍，对癌细胞杀伤力增加10倍［10］。另外进入血液循环的化疗药可再次被肿瘤组织摄取，发挥二次抗癌效应，对原发灶、转移灶以及肺门和纵隔淋巴结均有杀灭作用。因此BAI显著优于全身化疗，更能够使手术如期进行。

观察组BAI总有效率80.6%，高于全身NCT 62.5%～66%的总有效率［11-12］，Ⅰ～Ⅱ度不良反应占46.23%，在程度和发生率上均低于Liao等［13］报告的59%不良反应率。本组原发病灶组织学有效率83.9%，纵隔淋巴结转阴率51.7%，术前影像学评价与术后组织学评价无统计学差异，与文献报道一致［14］，但William等［15］认为组织学有效率更能预测患者远期生存率。全身NCT能够使肿瘤的分期下降，已被业界公认，本组BAI后TNM分期下降50.5%%，高于Kappers等［16］报告的全身NCT32.3%的降期率。

本世纪初So［17］为3例Ⅲb患者BAI后行了根治性袖状切除或隆凸再造，开辟了难切除的中晚期肺癌术前BAI后根治性切除的先河。本组根治性手术切除率为93.41%，显著高于对照组，也高于Davidov等［18］报道的全身NCT 77.6%的完全性切除率。Ceylan等［19］一组临床对照研究结果显示全身NCT后可造成组织充血水肿和肺血管脆性增加，本组也发现纵隔、肺门部和肺动脉外膜较对照组有轻度水肿，但不影响组织分离和血管的结扎，术中出血量和术后并发症两组间无差别。

闫东等［20］报道58例Ⅲ期（其中Ⅱb 3例，Ⅲa 26，Ⅲb 29例）NSCLC，BAI后31例行手术切除，27例行放化疗和支持治疗，结论是手术患者中位生存期显著长于非手术患者，Ⅲa期显著长于Ⅲb期，但总的5年生存率为31.9%，经统计学处理与本研究36.3%的5年生存率无差别（P＞0.05），不难看出，闫东的研究结果远优于本研究。姚珂等［21］为234例Ⅲ期（其中30例Ⅲb）NSCLC术前行全身NCT，结果1、3、5年生存率分别为76.07%、52.99%、34.18%，经统计学处理，除1年生存率显著低于本组的97.80%外（P＜0.01），3年与5年生存率与本组无差别（P＞0.05）。但Koshy等［22］报道的全身NCT的5年生存率为27.1%，显著低于闫东等［20］和本组的术前BAI研究结果。理论上推测，BAI与全身NCT相比，BAI不仅给肿瘤及其转移淋巴结一个高强度的重点打击，而且进入血液循环的抗癌药物对其他部位的微转移灶有全身化疗的作用，所以BAI是局部化疗和全身化疗的完美结合，这可能是疗效好于全身NCT的重要原因，但有待于前瞻性的对照研究证实。

本研究表明，术前BAI用于治疗Ⅲa（N2）期NSCLC具有良好耐受性，使肿瘤和纵膈淋巴结缩小，TNM分期下降，显著提高根治性手术切除率，且不增加手术并发症及病死率，明显提高Ⅲa（N2）期患者的近期和远期生存率，是肺癌综合治疗的一种有效方法，值得在临床推广应用。

［1］赵真真，王忠敏，茅爱武.非小细胞肺癌的介入治疗现状［J］.介入放射学杂志，2014，23：272-276.

［2］李万刚，崔进国.支气管动脉灌注治疗肺癌的现状与展望［J］.实用医学杂志，2013，29：3460-3462.

［3］Kolek V，Grygarkova I，Hajduch M，et al.Long term follow-up of neoadjuvant-adjuvant combination treatment ofⅢA stage nonsmall-cell-lung cancer:results of neoadjuvant carboplatin/ vinorelbine and carboplatin/paclitaxel regimens combined with selectiveadjuvantchemotherapyaccordingtoin-vitro chemoresistance test［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2008，152:259-266.

［4］Depierre A，Milleron B，Moro-Sibilot D，et al.Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stageⅠ（except T1N0），Ⅱ，andⅢa non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20:247-253.

［5］MellasN，ElmesbahiO，MasbahO，etal.Neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer:current state and future［J］.Bull Cancer，2010，97:211-223.

［6］Song WA，Zhou NK，Wang W，et al.Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer:an updated meta-analysis of 13 randomized control trials［J］.J Thorac Oncol，2010，5:510-516.

［7］Bozcuk H，Abali H，Coskun S，et al.The correlates of benefit from neoadjuvant chemotherapy before surgery in non-small-cell lung cancer:a metaregression analysis［J］.World J Surg Oncol，2012，10:161-169.

［8］Hellmann MD，Chaft JE，William WN，et al.Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers:proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint［J］.Lancet Oncol，2014，15:e42-e50.

［9］Vallières E.More questions about neoadjuvant chemotherapy in lung cancer［J］.Oncology（Williston Park），2009，23:892-896.

［10］Kim ES，Lee JJ，He G，et al.Tissue Platinum concentration and tumor response in non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30:3337-3344.

［11］Schallier D，Neyns B，Fontaine C，et al.A novel triplet regimen with paclitaxel，carboplatin and gemcitabine（PACCAGE）as induction chemotherapy for locally advanced unresectable non small cell lung cancer（NSCLC）［J］.Lung Cancer，2007，56:247-254.

［12］Betticher DC，Hsu Schmitz SF，Tötsch M，et al.Mediastinal lymph node clearance after docetaxel-cisplatin neoadjuvant chemotherapy is prognostic of survival in patients with stageⅢA pN2 non-small-cell lung cancer:a multicenter phaseⅡtrial［J］. J Clin Oncol，2003，21:1752-1759.

［13］Liao WY，Chen JH，Wu M，et al.Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel-cisplatin in patients with stageⅢN2 non-small-cell lung cancer［J］.Clin Lung Cancer，2013，14:418-424.

［14］Jakobsen JN，Santoni-Rugiu E，Sorensen JB.Longitudinal assessment of TUBB3 expression in non-small cell lung cancer patients［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73:43-51.

［15］William WN，Pataer A，Kalhor N，et al.Computed tomography RECIST assessment of histopathologic response and prediction of survival in patients with resectable non-small-cell lung cancer after neoadjuvant chemotherapy［J］.J Thorac Oncol，2013，8:222-228.

［16］Kappers I，Van Sandick JW，Burgers SA，et al.Surgery after induction chemotherapy in stageⅢA-N2 non-small cell lung cancer:why pneumonectomy should be avoided［J］.Lung Cancer，2010，68:222-227.

［17］So T，Osaki T，Nakata S，et al.Carinal resection after induction bronchial arterial infusion for locally advanced non-small cell lung cancer［J］.Jpn J Thorac Cardiovasc Surg，2004，52:143-147.

［18］Davidov MI，Polotzky BE，Marenich AF，et al.Gemcitabine combined with cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in stage IB-ⅢA non-small cell lung cancer［J］.Anticancer Drugs，2011，22:569-575.

［19］Ceylan KC，Kaya SO，Samancilar O，et al.The effects of neoadjuvantchemotherapyonpulmonarystructures:a quantitative analysis［J］.Thorac Cardiovasc Surg，2012，60:111-115.

［20］闫东，周纯武，刘德忠，等.中心型非小细胞肺癌支气管动脉灌注疗效分析［J］.中华肿瘤杂志，2011，33：302-304.

［21］姚珂，向明章，闵家新，等.Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助化疗的随机对照临床试验［J］.中国肿瘤临床，2004，31：611-613.

［22］Koshy M，Fedewa SA，Malik R，et al.Improved survival associated with neoadjuvant chemoradiation in patients with clinical stageⅢa（N2）non-small-cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2013，8:915-922.

Preoperative bronchial artery infusion chemotherapy in the treatment of stageⅢa（N2）non-small celllung cancer

LI Wan-gang，CUI Jing，WANG Jian-jun，WANG Ji-yun，ZHANG Jian-wei，LIU Ben-gang，CHEN Shao-hua.Department of Thoracic Surgery，Affiliated Petroleum Central Hospital of Tianjin Medical University，Central Hospital of China National Petroleum and Gas Corporation，Langfang，Hebei Province 065000，China

WANG Jian-jun，E-mail：bgjjw@aliyun.com

R735

B

1008-794X（2015）-02-0160-06

2014-07-20）

（本文编辑：俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.02.018

065000河北廊坊天津医科大学附属石油中心医院、中国石油天然气集团公司中心医院胸外科（李万刚、崔静、王继云、张建伟、刘本刚、陈绍华）；华中科技大学附属协和医院胸外科（王建军）

王建军E-mail：bgjjw@aliyun.com