阿霉素心脏损害作用机制及诊疗进展

孟莉莉

【摘要】蒽环类抗生素（anthracycline，ANTH）是目前应用最为广泛有效的抗肿瘤药物，阿霉素（Adriamycin，ADR）是其经典代表。但是其显著的剂量累积性心脏毒性尤其是迟发性药物性心肌病，最终可导致心力衰竭，预后很差，不经治疗，2年死亡率高达50%1。本文将对阿霉素心脏毒性发病机制进行整理，探讨其引起心肌毒性的可能机制，提出可能途径，为临床阿霉素抗肿瘤治疗保驾护航

【关键词】阿霉素 氧化应激 肾素-血管紧张素系统 NADPH氧化酶 心脏毒性

【Abstract】 anthracycline （ ANTH） is the most widely used and effective anti-tumor drugs， Adriamycin （ADR） is the classical representative. But the significant cumulative dose cardiotoxicity， ultimately lead to heart failure.he prognosis is very poor， if untreated， 50% patients would die in 2years1. This article collects datas of the pathogenesis of adriamycin-induced cardiotoxicity to explore its possible mechanisms 。So we can put forward the possible ways to escort for Adriamycin antitumor therapy.

【key words 】Adriamycin oxidative stress RAS NOX cardiotoxicity

【中圖分类号】R9145.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0665-01

【引言】自二十世纪60年代起，阿霉素应用于临床抗肿瘤治疗。历经40余年，阿霉素与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，通常是临床抗肿瘤治疗的一线标准方案。但其毒副作用尤其是心脏毒性，严重限制了其临床应用。指南推荐右丙亚胺（Dexrazoxane，DZR）作为预防蒽环类药物心脏毒性（AIC）唯一有效药物。但由于价格昂贵，且可加重骨髓抑制。甚至Seif2等研究发现右丙亚胺有导致第二种肿瘤的发生风险。因此，急需寻找另一个替代药物来改善肿瘤患者预后。目前对AIC机制争议较多，大多数研究支持氧化应激机制。于勤等3发现在AIC大鼠模型血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）和醛固酮合成酶CYP11B2基因表达上调，提示肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，静脉注射骨髓间充质干细胞（MSCs）可以通过下调RAS系统的表达而抑制胶原重塑，改善心功能。但是具体机制尚不清楚。笔者将从以下几个方面对AIC可能机制进行综述。.

1. 阿霉素心脏毒性（AIC）

阿霉素，又名多柔比星，是蒽环类抗肿瘤药物的代表药物。蒽环类药物是迄今为止应用最广泛、最有效的抗肿瘤药物之一，在儿童抗肿瘤治疗中作用尤其突出。20世纪70年代肿瘤患儿5年的生存率小于60%，至2010年该数值已达83%4。蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。阿霉素具有较其他蒽环类药物更广的抗肿瘤谱，其中包括大量的实体瘤及血液系统恶性肿瘤。尽管已经过去40多年，阿霉素依然频繁的应用于临床实践中，尤其是乳腺癌、肉瘤、儿童实体瘤、白血病、霍奇森病、霍奇森淋巴瘤。阿霉素抗肿瘤疗效显著、应用广泛，但其引起的心脏毒性呈进展性及不可逆转性，导致肿瘤患者最终死于心力衰竭5。AIC根据出现时间的不同，可以分为急性、慢性和迟发性。慢性和迟发性心肌毒性跟ADR的累积剂量成正相关。AIC发生率高，超半数的接受ADR治疗的患者在数年之后可出现左心室组织和功能的亚临床心脏超声变化。研究显示，低剂量应用ADR的患者长期随访时亦有发现心功能异常，提示ADR应用没有绝对的"安全剂量"，初次应用ADR亦可能出现心脏毒性6。因此，早期发现及预防阿AIC尤为重要。AIC的产生机制尚不明确，其中自由基介导的氧化应激机制是最早发现且研究地最为彻底。

2. AIC与活性氧（reactive oxygen species ，ROS）

活性氧（ROS）是机体有氧代谢的必然产物， 生理情况下，机体可及时清除过量的ROS，维持一个平衡状态。该平衡状态对心血管系统的细胞生长、心功能、血管紧张度等起着重要的生理调节作用。一旦平衡被打破， 体内ROS产生过剩或抗氧化系统出现故障， 就会引起病理性变化，参与心肌肥大、细胞凋亡、心室重构、高血压及动脉粥样硬化等多种病理生理过程。

前期研究7提示阿霉素导致的心脏毒性与活性氧簇的形成息息相关。具体的机制尚有争议，但多数研究倾向于ANTH介导自由基形成导致心肌细胞损伤的学说。ANTH中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，再经过一系列电子传递过程生成超氧阴离子（O2-）和羟自由基（OH一）。这些自由基可以引起线粒体、微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用。

除了ROS之外，活性氮跟ANTH导致的心脏毒性亦有关联，这意味着ANTH与NO的产生有密切联系。无论从mRNA水平还是蛋白质水平证明，体内重复应用ANTH可通过增加诱导型NO合酶（iNOS，NOS2）的表达来减少NO的产生。为人们所知的是，NO相伴ROS产生过剩的活性氮簇，它们会攻击和摧毁重要的细胞生物分子。大量涉及到急性阿霉素的应用实验证明，在应用ADR治疗的动物心脏中检测到硝基酪氨酸的水平显著升高。硝基酪氨酸是氮化应激的生物学标志。上述关于氧化/氮化应激跟ANT心脏毒性相关性的数据给予抗氧化剂心脏保护的一个理论支撑。

3.煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶，NOX）与ROS

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotin amide-adenined nucleotide phosphate oxidase NADPH氧化酶，NOX）8是产生活性氧物质（reactive oxygen species ROS）的主要来源。NADPH氧化酶分布广泛，是在肾小球系膜细胞（MC）、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等非吞噬细胞中产生ROS的快速反应酶。NOX几乎分布于所有的器官、组织和细胞。NOX家族蛋白的主要生物学功能是产生ROS，吞噬细胞中NADPH氧化酶生成的ROS主要起细胞防御功能，与此不同的是非吞噬细胞中NADPH氧化酶产生的ROS 作为第二信使参与细胞分化、增殖、凋亡及细胞间信号通路的调节，参与机体内信号转导途径。从而维持细胞的正常生理活动。但在机体异常的情况下，NOX家族蛋白异常表达，ROS水平急剧增加时，则能诱导机体内多种疾病的发生。

4.RAS与NOX

肾素-血管紧张素系统（RAS）是人体内重要的体液调节系统，由一系列的多肽和蛋白酶组成，包括血管紧张素原（ angiotensinogen ，AGT）、肾素（renin，REN）、 血管紧张素转化酶 （angioten sin-convertingenzyme ，ACE） 、血管紧张素Ⅰ（angiotensin I，AngI）、 血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ ，Ang Ⅱ）及其受体等。在生理情况下，RAS对心血管系统的正常发育、心血管功能稳态、电解质和体液平衡为维持以及血压的调节均具有重要的作用。近年来随着分子生物学技术的发展，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、脑、肾等多种器官组织中均有肾素和血管紧张素原的基因表达。这些相对独立的局部RAS通过旁分泌和自分泌的形式直接调节心血管活动。

AngⅡ是激活NOX的最主要刺激因子，可通过激活NOX促进ROS的产生，使体内氧化应激增加。这一现象最早由Rajagopalan9等（1996）报道。随后亦有研究10-12证实AngⅡ可通过上调NOX基因表达来促进ROS的产生，从而导致心血管系统氧化应激损伤。

5.总结和展望

既往研究3发现，AIC大鼠模型中RAS激活，而RAS持续激活，AngⅡ作为最初的效应分子，刺激NOX的表达，从而产生过量ROS，导致相应的临床表现。从而我们推论AIC有可能通过激活RAS-上调NOX表达-促进ROS产生-导致心力衰竭这一途径产生。通过该途径，我们大胆假设是否可将AT1特异性受体阻滞剂（ARB）早期应用于需要应用ADR治疗的患者，从而预防和减少AIC的发生，为临床ADR应用保驾护航。

参考文献

[1] Gianni L， Herman EH， Lipshultz SE， Minotti G， Sarvazyan N， Sawyer DB. Anthracycline cardiotoxicity： from bench to bedside. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008； 26（22）： 3777-84.

[2] Seif AE， Walker DM， Li Y， et al. Dexrazoxane exposure and risk of secondary acute myeloid leukemia in pediatric oncology patients. Pediatric blood & cancer 2015； 62（4）： 704-9.

[3]Yu Q， Li Q， Na R， et al. Impact of repeated intravenous bone marrow mesenchymal stem cells infusion on myocardial collagen network remodeling in a rat model of doxorubicin-induced dilated cardiomyopathy. Molecular and cellular biochemistry 2014； 387（1-2）： 279-85.

[4]Lipshultz SE， Adams MJ. Cardiotoxicity after childhood cancer： beginning with the end in mind. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010； 28（8）： 1276-81.

[5]Patane S. Cardiotoxicity： cisplatin and long-term cancer survivors. International journal of cardiology 2014； 175（1）： 201-2.

[6]Vandecruys E， Mondelaers V， De Wolf D， Benoit Y， Suys B. Late cardiotoxicity after low dose of anthracycline therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Journal of cancer survivorship ： research and practice 2012； 6（1）： 95-101

[7] Tomonari M， To H， Nishida M， Mishima T， Sasaki H， Kurose H. Mechanism of the cardioprotective effects of docetaxel pre-administration against adriamycin-induced cardiotoxicity. Journal of pharmacological sciences 2011； 115（3）： 336-45.

[8] Lambeth JD， Neish AS. Nox enzymes and new thinking on reactive oxygen： a double-edged sword revisited. Annual review of pathology 2014； 9： 119-45.

[9]Rajagopalan S， Kurz S， Munzel T， et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. The Journal of clinical investigation 1996； 97（8）： 1916-23.

[10] Cozzoli A， Liantonio A， Conte E， et al. Angiotensin II modulates mouse skeletal muscle resting conductance to chloride and potassium ions and calcium homeostasis via the AT1 receptor and NADPH oxidase. American journal of physiology Cell physiology 2014； 307（7）： C634-47.

[11] Kigawa Y， Miyazaki T， Lei XF， et al. NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice. Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology 2014； 34（11）： 2413-20.

[12]Taskin E， Kindap EK， Ozdogan K， Aycan MB， Dursun N. Acute adriamycin-induced cardiotoxicity is exacerbated by angiotension II. Cytotechnology 2014.