炎症性肠病联合治疗中的药物相互作用

武丽娜 张波 鲁重美

【摘要】氨基水杨酸制剂、肾上腺糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、沙利度胺、环磷酰胺、抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体等药物在炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）治疗应用较广。目前多种药物联合应用在IBD治疗中越来越常见，药物之间的相互作用也日益受到医学界的重视。现介绍IBD治疗中常见的药物联用对彼此血药浓度、毒副作用、治疗效果等的影响。

【关键词】溃疡性结肠炎，克罗恩病，药物相互作用

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0003-01

炎症性肠病专指病因未明的炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）。炎症性肠病的发病率呈逐年增加的趋势[1]，发病人群多为青年，该病对患者的生活质量影响大。近年来，炎症性肠病的治疗观念有所改变，仅仅获得症状控制并不够，现在更强调粘膜愈合及改变自然病程。观念改变引导治疗相对更加积极；对于难治性、复发性炎症性肠病来说，单药治疗并不足够；对于激素抵抗的溃疡性结肠炎，二线及三线药物治疗可以延缓疾病进展至需行结肠切除术的时间；以上这些都使得药物合用越来越常见。许多用于治疗炎症性肠病的药物的治疗指数较窄并有较多的严重副作用，联合用药后药物之间的相互作用可能会影响彼此的血药浓度。这种变化可能增加药物毒副风险或影响治疗效果。 为了治疗的安全及有效，充分了解药物联用后对各药物血药浓度的影响至关重要。

1、氨基水杨酸制剂（Aminosalicylates）

柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）在肠道细菌作用下分解为磺胺基团和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid ，5-ASA），前者主要经肝脏的氮乙酰转移酶2乙酰化；后者主要经肠上皮细胞的氮乙酰转移酶1乙酰化[2]。吸收后的乙酰化或未乙酰化的5-ASA可再次被肠粘膜上皮上的ATP依赖的跨膜转运蛋白，即多药耐药基因（Multidrug resistance 1，MDR1）编码的P-糖蛋白转入回肠腔。5-ASA是药物的有效成分，肠粘膜局部的5-ASA浓度可以预测氨基水杨酸类药物的治療效果。在小肠和肝脏的快速乙酰化作用及P-糖蛋白的转运情况影响了5-ASA的粘膜药物浓度，所有影响5-ASA乙酰化及膜转运蛋白的药物均可影响氨基水杨酸制剂的血药浓度。

但炎症性肠病中与氨基水杨酸制剂相关的药物联用多表现为氨基水杨酸影响其他药物的血药浓度，粘膜5-ASA的药物浓度变化较小。

2、肾上腺糖皮质激素（Corticosteroids）

肾上腺糖皮质激素经过细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）代谢，其分泌排出是通过肠道或胆管上皮细胞上的P-糖蛋白转运入肠腔或胆道。

环孢素和肾上腺皮质激素的代谢和排出途径是重叠的，两者都是通过肝脏及肠道细胞色素P450酶系统代谢，通过肠道或胆管上皮细胞上的P-糖蛋白分泌排出至肠腔或胆道。肾上腺糖皮质激素与环孢素合用后对两药都会有影响。糖皮质激素方面，两药合用后糖皮质激素的生物利用度增加，具体机制可能与环孢素竞争性抑制P-糖蛋白相关[3]。

3、免疫抑制剂

3.1、硫唑嘌呤（Azathioprine， AZA）/巯嘌呤（6-mercaptopurine， 6-MP）

硫唑嘌呤是炎症性肠病治疗中最常用的免疫抑制剂。硫唑嘌呤及其代谢产物巯嘌呤需要通过硫嘌呤甲基转移酶（Thiopurine S-methyltransferase ；TPMT）代谢为无活性的6-甲基巯嘌呤。TPMT的基因型和表型可以预测接受硫唑嘌呤治疗的患者中是否会出现骨髓抑制副作用，低或中等程度的TPMT活性可以引起前体物质蓄积，出现致命性的骨髓抑制副作用[4]。

5-ASA是TPMT的强抑制剂，两药联用TPMT活性受抑制，骨髓抑制的发生率较单用硫唑嘌呤高，减少硫唑嘌呤剂量可能降低发生风险。另外两药合用的患者炎症性肠病的复发概率更高。合用硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸应谨慎，如必须合用应密切监测血常规，并适当调整两药的剂量。

3.2、甲氨蝶呤（Methotrexate， MTX）

甲氨蝶呤在炎症性肠病治疗中也很常见。甲氨蝶呤是叶酸类似物，在体内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化，干扰叶酸代谢、抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，从而在炎症性肠病的治疗中发挥作用。还原叶酸载体是叶酸及MTX等叶酸类似物的主要的膜转运蛋白，它表达于许多细胞表面，尤其是在需要摄取叶酸来合成DNA的细胞表面。甲氨蝶呤首先需要通过还原叶酸载体摄入体内，进而才能有机会完成其治疗作用。甲氨蝶呤半衰期较长，大多数药物以原型分泌，故个体肾功能情况是决定甲氨蝶呤血药浓度的主要因素。

3.2.1、甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶

有研究表明，甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶联用后并不能显示出协同效用，体内MTX摄入明显减少，同时机体出现明显叶酸缺乏的表现。该结果与柳氮磺吡啶非竞争性抑制还原叶酸载体相关，从而自然叶酸及MTX摄入明显减少。如果在治疗中需要联合应用该两种药物，需要增加两药的服药间隔，同时予补充叶酸。

3.2.2、甲氨蝶呤与肾上腺糖皮质激素

有病例报道称甲氨蝶呤与肾上腺皮质激素联用可以抑制甲氨蝶呤的摄入。另有一些报道称在长期肾上腺皮质激素使用的基础上加用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤的总清除率可降低近20%[5]。但两药联用后明确的相互作用并不确定。

3.2.3、甲氨蝶呤与环孢素（Cyclosporine）

与环孢素合用易引起甲氨蝶呤的蓄积，增加其血药浓度和毒性。环孢素可以阻断甲氨蝶呤氧化为其无活性的代谢产物7-OH-MTX，从而增强MTX的药理作用，但同时也增加了MTX的药物毒性，如白细胞减少、血小板减少、贫血、肾功能损害、粘膜溃疡等。同时，环孢素可以降低肾小球率过滤，从而影响MTX排泄，使MTX血药浓度增加，毒性增加。如果必须合用，应相应减少MTX的剂量，并密切监测MTX的药物毒性。

3.2.4、甲氨蝶呤与硫唑嘌呤

甲氨蝶呤与硫唑嘌呤均有肝毒性，理论上甲氨蝶呤与硫唑嘌呤合用肝毒性可能会增加，但目前尚无相关病例报道。目前临床上甲氨蝶呤多用于对于硫唑嘌呤不耐受或无反应的患者的维持治疗[6]，两药联合应用的情况较少。若联合使用两药需密切注意肝毒性相关的临床症状体征，定期监测肝功能。

3.3、环孢素

环孢素在炎症性肠病的治疗中使用相对较少，主要用于急性重度溃疡性结肠炎的治疗。目前没有针对炎症性肠病患者使用环孢素的药代动力学研究，大多数结论来自于移植患者。环孢素属于钙调磷酸酶抑制剂家族，其代谢依靠肝脏及肠道的细胞色素P450酶，抑制细胞色素P450酶可以增加环孢素的血药浓度。另外，P-糖蛋白可以将环孢素从细胞质转运到细胞外基质。P-糖蛋白分布广泛，如肠上皮细胞、胆管上皮等，可以将环孢素分泌排出至肠道、胆汁中。P-糖蛋白对口服环孢素的生物利用度有重要影响，抑制P-糖蛋白也可能增加环孢素的血药浓度。影响细胞色素P450酶或P-糖蛋白的药物与环孢素联用时均可以影响环孢素的血药浓度。

3.3.1、环孢素与柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶对环孢素血药浓度的确切影响尚不确定，曾有报道一位肾移植患者联合使用柳氮磺吡啶和环孢素治疗后，监测环孢素血药浓度的偏低。这可能与5-ASA诱导细胞色素P450酶有关。

3.3.2、环孢素与肾上腺糖皮质激素

有研究指出肾上腺糖皮质激素与环孢素合用后约79%的患者体内环孢素的血药浓度会改变，其中约50%的患者体内环孢素血药浓度降低，另外29%的患者体内环孢素血药浓度升高。大多数患者两药合用时环孢素血药浓度下降的具体机制尚未明确，大量的研究表明糖皮质激素可以诱导大鼠细胞色素P450酶活性，进而降低环孢素的血药浓度；另一种解释可能与糖皮质激素可以增加大鼠细胞系P-糖蛋白表达，增加环孢素分泌排出有关[7]。另外一部分患者两药合用时环孢素血药浓度升高可能与糖皮质激素竞争性抑制细胞色素P450酶有关，至于P-糖蛋白的基因多态性表达是否参与了该机制尚未可知。

3.3.3、环孢素与硫唑嘌呤

环孢素与硫唑嘌呤合并会降低环孢素的血药浓度。硫唑嘌呤不通过细胞色素P450系統代谢，这种影响不是通过竞争性抑制代谢形成的，具体的机制可能是硫唑嘌呤通过影响环孢素的转运而降低环孢素的血药浓度，但尚不确定。有研究表明，硫唑嘌呤的转运也依赖MDR基因编码的膜蛋白，但并非MDR1编码的P-糖蛋白，而是MDR4、MDR5编码的膜蛋白[8]。硫唑嘌呤这种影响出现较早，故当加用或停用硫唑嘌呤时应密切监测环孢素的血药浓度。

3.3.4、环孢素与沙利度胺（Thalidomide）

环孢素与沙利度胺合用后，环孢素经细胞色素P450酶代谢和清除的作用增强，同时沙利度胺可使肝微粒体表达细胞色素P450酶增加，从而进一步增强上述作用，使得环孢素的血药浓度降低。

3.3.5、环孢素与抗肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）单克隆抗体

在慢性炎症状态下，体内TNFα等细胞因子水平升高，可以抑制细胞色素P450酶的形成。环孢素与抗TNF-α单克隆抗体合用，抗TNF-α单克隆抗体可使体内细胞色素P450酶水平回升，增加细胞色素P450介导的环孢素代谢，可能会降低环孢素的血药浓度。

3.4、沙利度胺

沙利度胺曾作为镇静止吐药物用于妊娠妇女，但因其严重的致畸作用而禁用。近年来研究发现沙利度胺具有免疫调节及抗新生血管生成作用，除了治疗多发性骨髓瘤外，对炎症性肠病特别是克罗恩病也有一定的治疗效果。

目前对于沙利度胺药代动力学的研究主要来源于动物试验，人体试验的的数据资料较少。尽管沙利度胺主要通过非酶水解作用经肾脏排出，但动物研究提示它也可能经过肝脏细胞色素P450酶代谢。小鼠试验中，环磷酰胺与沙利度胺联用会增加沙利度胺的半衰期和血浆浓度时间曲线下面积，从而抑制沙利度胺代谢[9]。

3.5、环磷酰胺（Cyclophosphamide）

环磷酰胺广泛应用于抗肿瘤及免疫抑制治疗，在炎症性肠病的治疗中使用相对较少。环磷酰胺是无活性的前体药物，需要在体内代谢为有活性的磷酰胺氮芥发挥作用。

糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松等）与环磷酰胺合用可以通过诱导CYP酶使环磷酰胺代谢增加。在大鼠实验中，地塞米松诱导环磷酰胺得到的大多数代谢产物为无活性的二氯乙基环磷酰胺，而磷酰胺氮芥的前体4羟基环磷酰胺的血浆时间曲线下面积减小。但该作用并未经临床证实。

4、生物产品

目前治疗炎症性肠病的生物制剂主要为抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，包括英夫利西单抗及阿达木单抗等，可以特异性抑制TNF-α。单克隆抗体的分子量较大，清除较慢。

甲氨蝶呤可能会减少英夫利西单抗的血药清除。两药联用后初始英夫利西单抗的血药峰浓度并不受甲氨蝶呤影响，但4周后英夫利西单抗的血药浓度明显高于非联合用药组，具体的机制尚不清楚[10]。

在刚刚结束的2014年美国消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）上，Frank报道，生物制剂联合免疫抑制剂治疗可能增加老年患者淋巴瘤发生率，对年轻男性患者长期使用联合治疗也可使肝脾T细胞淋巴瘤的发生率增加。建议对中青年IBD患者采用生物制剂和免疫抑制剂联合治疗，而对于老年患者特别是年龄大于75岁的IBD患者使用单药治疗，

综上所述，在炎症性肠病的联合治疗中，许多药物联用方案都会通过影响彼此药物摄入、代谢、排出等不同方式影响药物的血药浓度。若药物的血药浓度增加，则药物副作用风险增加；若血药浓度降低，则治疗效果不充分，原发病的控制效果有限。充分了解药物联用后各药物药代动力学的变化才能实现最小的毒副作用和最大的临床效果。目前已知的药物联用后的相互作用并非都来自于炎症性肠病患者，故需要进一步高质量的临床研究进行论证。另外，许多药物代谢存在个体化和基因相关的差异，在临床应用中仍需警惕个体化差异，并进行严密的临床监测。

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