纳洛酮氨茶碱联合应用治疗早产儿原发性呼吸暂停AOP的疗效观察

陈静

【摘要】目的：观察纳洛酮氨茶碱联合应用治疗早产儿原发性呼吸暂停（AOP）的疗效。方法：将我院儿科2013年5月～2014年5月收治的原发性呼吸暂停早产儿60例随机分为治疗组30例，对照组30例。两组均在抗感染支持及对症治疗基础上使用氨茶碱注射液治疗呼吸暂停，首次负荷量5mg/kg静注，12小时后给予维持量2mg/kg，每12小时给药1次稀释后静注；治疗组加用纳洛酮注射液，首次负荷是为0.1mg/kg静注，1小时后按0.01mg/（kg·小时），经微泵持续静注，每日总量不超过0.4mg/kg。结果：治疗组疗效明显优于对照组，两组有非常显着差异P<0.01。结论：纳洛酮氨茶碱联合应用治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效优于单用氨茶碱。

【关键词】纳洛酮氨茶碱；治疗；早产儿原发性呼吸暂停；疗效观察

【Abstract】Objective： To observe the effect of combined application of naloxone and aminophylline in treatment of primary apnea of premature infants （AOP） effect. Methods： in our hospital in 2013 May ～2014 year pediatrics in May were primary apnea of premature infants 60 cases were randomly divided into treatment group 30 cases， control group 30 cases. In two groups of anti infection and support therapy treatment on the basis of using Aminophyiline Injection treatment of apnea， first load 5mg/kg intravenous injection， after 12 hours to maintain the amount of 2mg/kg， administered every 12 hours for 1 times diluted intravenous injection； treatment group was added with naloxone injection， the first load is 0.1mg/kg intravenous injection， 1 hours after the according to 0.01mg/ （kg hours）， the micro pump continuous intravenous injection， the daily amount of not more than 0.4mg/kg. Results： the curative effect of the treatment group was significantly better than the control group， the two groups have a very significant difference in P < 0.01. Conclusion： naloxone and aminophylline on primary apnea of premature infants curative effect is better than that of aminophylline.

【key words 】aminophylline treatment； naloxone； primary apnea of premature infants； curative effect observation

【中圖分类号】R722 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0043-01

资料与方法

一秀资料：20013年5月～20014年5月，我院儿科新生儿监护室共收治60例AOP早产儿，所有病例均符合《实用新生儿学》AOP标准，男32例，女28例，胎龄30～35周，出生体重1200～2100g，发病时间在生后2～3天26例；4天22例，5～6天12例，分为治疗组与对照组，其中治疗组30例，男18例，女12例。对照组30例，男16例，女14例，两组在年龄、性别、出生体重，首次呼吸暂停发生时间上无显着意义。

治疗方法：所有病例均在常规治疗基础上，在首次发生呼吸停止后给予氨茶碱5mg/kg，稀释后静注，12小时后给维持量2mg/kg，12小时给药1次；治疗组在此基础上加用纳洛酮，首次负荷量0.1mg/kg静注，1小时后按0.01mg/（kg·小时）维泵静注，每日总量不超过0.4mg/kg静注，两组均治疗3天，3天后有效患儿继续治疗2天，3天后无效或病情加重需改为机械透气或CPAP治疗。

疗效判定标准：①显效：用药48小时内AOP停止发作，呼吸节律正常；②有效：用药72小时内呼吸暂停发作次数减少及呼吸节律好转；③无效：用药72小时后呼吸暂停无减少或加重。

结 果

治疗组30例显效21例（70%），有效8例（26.7%），无效1例（3.3%），总有效率29例（96.7%）；对照组30例，显效13例（43.3%），有效9例（27%），无效8例（29.7%），总有效率22例（70.3%），两组显效率比较差异有显着性意义（P<0.05），总有效率比较有显着性差异（P<0.01），两组在治疗过程中无不良反应。

讨 论

呼吸暂停在新生儿尤其是早产儿中发病较高，胎龄愈小，发病率愈高，据有关资料报道：早产儿呼吸暂停发病率约20%～30%，极低出生体重儿发病率高达50%，AOP一般在生后2～6天多见，持续时间不完全一致，到达37周时停止发作。

AOP发病的确切机制目前尚不十分清楚，早产儿呼吸和神经系统发育不完善可能是其出现呼吸暂停的生理基础，早产儿脑干神经细胞间树状突少，神经元细胞间突触少，呼吸控制不稳定，当神经元传入冲动少时，呼吸中枢传出冲动也少，即引起呼吸暂停；另外胎龄愈小，中枢神经系统发育愈不成熟，对CO2的反应敏感性降低，尤其是低氧时化学感受器对CO2的刺激反应变低，易引起呼吸暂停。氨茶碱治疗AOP的机制是通过刺激呼吸中枢，增加呼吸中枢对CO2敏感性，改善心脏功能。

20世纪80年代研究发现，早产儿脐血β-EP水平高于足月儿，并认为可能是早产儿容易发生呼吸暂停的生理基础。研究结果表明：AOP发生后24小时～3天血浆β-EP水平在治疗组与对照组间比较有非常显着的差异（P<0.01），其血浆β-EP值与动脉血pH、PaO2水平呈明显负相关（P<0.01）表明血浆β-EP活性增高与低氧，酸中毒有关，且两者越重，则β-EP释放越多，为呼吸暂停病理基础，从而推新β-EP是导致呼吸暂停始与复发的重要因素，是产儿呼吸暂停极易造成机体缺氧，酸中毒，尤其是脑缺氧，促使内源性阿片样物质释放入血，导致血浆β-EP升高，作用于阿片受体，对中枢神经系统及呼吸循球产生抑制作用，进一步加重低氧血症酸中毒。纳洛酮是阿片受体特异性拮抗剂，可降低血浆β-EP水平，与分布在心脏等部位阿片受体结合，解除β-EP对脑呼吸、心跳、中枢的抑制作用，解除β-EP降低脑干对CO2敏感性及抑制通气功能，从而兴奋呼吸，改善通气障碍，降低CO2分压和缓解低氧性呼吸衰竭，所以纳洛酮可使呼吸暂停减轻或停止发作；纳洛酮还能增加心输出量、每搏量和左室收缩功能，提高平均动脉压，使冠状动脉血流和心肌缺血得到改善，能改善脑血流量，增加脑灌注压，使缺氧后脑血流重新分布，保证脑干重要部位血流供应，促使神经细胞功能恢复，阻断缺氧继发性脑损伤发病过程，避免呼吸暂停缺氧对脑组织损伤，促使早产儿智力发育。

呼吸暂停是新生儿尤其是早产儿常见的临床症状，胎龄愈小，发生率越高，不伴其他疾病。早产儿呼吸中枢发育不完善，呼吸中枢的组织结构及神经细胞之间的联系不完善，神经冲动传出较弱，任何细微的干扰均可发生呼吸调节障碍。严重反复发作的呼吸暂停如处理不当，可因脑缺氧损害中枢神经系统，造成脑室周围白质软化及耳蜗背侧神经受损，导致脑性瘫痪及高频性耳聋，故呼吸暂停要及时发现、处理。对于原发性呼吸暂停，除了常规的人工刺激及给氧外，目前最常用的药物为甲基嘌呤类药物（氨茶碱等）。氨茶碱作用机制有（1）抑制磷酸二酯酶活性，使环磷腺苷（cAMP）破坏减少，细胞中的cAMP水平升高，作用于多种神经递质。（2）增加延脑感受器对CO2的敏感性，使呼吸规则，潮气量增加。（3）增加呼吸驱动作用。（4）促进儿茶酚胺的作用，从而增加心心搏出量，改善组织氧合。另外，呼吸暂停时存在微循环障碍，应用氨茶碱能增加肾血流量，提高肾小球滤过率，减少肾小管对钠和水的重吸收，具有利尿作用，从而改善循环。但其治疗量与中毒量相近，半衰期短，需多次给药，剂量过大易致兴奋性过高、心动过速、惊厥、消化道出血、喂养不耐受、水电解质紊乱等[3]。

随着研究深入，表明：早产儿发生呼吸暂停时，机体处于低氧和酸中毒状态，下丘脑释放因子促使腺垂体释放β-EP，血漿β-EP明显高于未发生呼吸暂停患儿，以生后1-3天较为显著，能引起明显的呼吸抑制。β-EP有广泛的生物活性：可降低脑干对二氧化碳刺激的敏感性，抑制患儿通气功能，使呼吸减慢、甚至呼吸暂停；能降低血压、减慢心率、脏器血流灌注下降，促进缺血性脑水肿的形成和发展，而呼吸暂停和脏器缺血又使低氧和酸中毒加重，β-EP分泌又复增加，形成不良循环。纳洛酮是阿片受体拮抗剂，可自由快速通过血脑屏障，反馈抑制下丘脑垂体分泌内源性阿片肽；拮抗和阻断β-EP对呼吸循环及中枢神经系统的抑制作用，兴奋呼吸、解除通气抑制，增加心输出量，提高平均动脉压，还具有抗凝、降低血黏度作用，增加脑缺血区流量、减轻脑水肿；通过特异性阿片肽受体的有效拮抗而加速了外周血浆β-EP的分解，并与脑内吗啡受体结合，使β-EP失活；还具有非特异性的非阿片受体作用：抗氧化，稳定肝溶酶体膜，减少生物活性因子（如心肌抑制因子）的释放；恢复膜泵Na+-K+-ATP酶功能；直接加强心脏肾上腺素-受体的效应；抑制花生四烯酸代谢，防止DIC的发生[4]。因此，纳洛酮能有效降低血浆β-EP水平和生物活性，改善大脑和脑干等脏器供氧，阻断缺氧导致脑及其他重要脏器的损伤，稳定内环境，维护早产儿大脑发育成熟，从根本上消除呼吸暂停反复发作的病理生理基础，不良反应小，安全性大。

早产儿原发性呼吸暂停发作总会引起内分泌、代谢和脏器功能等一系列的平衡紊乱。传统治疗方案使用氨茶碱兴奋呼吸、增加通气，对其他各种不平衡因素的恢复只能依靠机体自身能力，较为被动，而早产儿身体机能差，恢复较为困难；而使用纳洛酮则能主动的广泛参与调整，使之向有益的方向转化，在早产儿自身能力不足的情况下显得更为有利。从本研究结果看，纳洛酮联合氨茶碱治疗新生儿呼吸暂停组临床疗效明显要高于单用氨茶碱治疗组，所以，联用纳洛酮氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停，临床疗效显著，值得临床进一步应用。

参考文献

[1]金汉珍，黄德珉，官希吉.实用新生儿学3版.北京：人民卫生出版社，2003，230～232

[2]胡亚美，江载芸，诸福棠实用儿科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2002，468～469

[3]赵祥文.儿科急诊医学.第2版.北京：人民卫生出版社，2001.172～175

[4] 张雪峰，童笑梅，叶鸿昌.β-内啡肽在早产儿原发性呼吸暂停发病中的应用及纳洛酮疗效观察、小儿急救医学，2004，11（6）：376～377