乙酰苯胺的合成方法

苏碧云 王旭东 王家祥 李晓腾

摘 要：乙酰苯胺是重要的化学试剂和常用的化工原料，被广泛用作香料、制药原料和化工中间体。随着合成技术的进步，乙酰苯胺的合成方法也在逐渐向高效、绿色环保的方向发展。查阅了近年来乙酰苯胺合成方面的文献资料，通过对不同合成方法的分析比较，阐述了目前乙酰苯胺新的合成方法与合成工艺，并对未来的发展方向提出展望。

关 键 词：乙酰苯胺;合成方法;展望

中图分类号：TQ 325 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2015）06-1336-03

Synthesis Methods of Acetanilide

SU Bi-yun1， WANG Xv-dong1， WANG Jia-xiang2， LI Xiao-teng1

（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Xian Shiyou University， Shaanxi Xian 710065， China;

2. Changzheng Engineering Co.， Ltd.， Lanzhou Branch， Gansu Lanzhou 730010， China）

Abstract： Acetanilide is an important chemical reagent and commonly used as chemical raw material， pharmaceutical raw material and chemical intermediate. With the development of synthetic technology， high efficiency and green synthesis methods of acetanilide have also been gradually developed. In this paper， synthesis methods of acetanilide were summarized. These synthesis methods were compared; new synthesis methods were discussed as well as development trend of the synthesis methods in future.

Key words： Acetanilide; Synthetic method; Prospect

乙酰苯胺俗称退热冰，分子式为C8H9NO。它是常用的化工原料和重要的化学试剂，被广泛用作香料、制药和化工中间体的原料。在制药中，乙酰苯胺是磺胺类药物的原料用作止痛剂、退热剂和防腐剂。在工业中，可作橡胶硫化促进剂、纤维脂涂料的稳定剂、过氧化氢的稳定剂，以及合成樟脑等[1]。另外，它还是有效的解热药，在OTC药物中占有重要地位[2]。因此，乙酰苯胺合成产率在实际应用中具有重要意义。

1 乙酰苯胺的合成方法

1.1 分馏法制备乙酰苯胺

这种方法是利用分馏装置制备乙酰苯胺。将反应物依次加入圆底烧瓶中，然后接上分馏柱，在柱口插入温度计，蒸出的水和醋酸用锥形瓶收集，在加热时，温度计读数维持在110℃，当反应结束后，趁热搅拌着将反应物倒入装有冷水的烧杯中，然后冷却静置抽滤，得到粗产品用水重结晶，最后用称量法计算干燥后产品的产率。

通过张力等[3]的实验发现，利用分馏法制备乙酰苯胺的产率为20.7%，其产率不高。尽管装置中的分馏柱能够将生成的水从其中移去，但分馏柱不是根据特殊实验条件加工的，所以它不能绝对遵循实验意图，另外在反应体系中，由于高的反应温度，一般分馏柱在规定时间内很难分馏出正确比例的水和醋酸，這样致使反应物比例失调，使产率减少甚至实验失败。在这个反应中，苯胺极易氧化，因此产品多为浅棕色和黄色并成块状，要不断的重结晶，这样使得乙酰苯胺产率减少。苯胺是有毒化学品，在分馏过程中如果温度太高，过量的混合蒸汽没有液化挥发出来，能够对环境和人造成危害，而且未完全转化的苯胺很难回收。

1.2 回流法制备乙酰苯胺

回流法是利用回流装置合成乙酰苯胺。将反应物依次加入圆底烧瓶中，装上直型冷凝管，用小火加热回流，反应完成后，趁热搅拌着将反应物倒入装有水的烧杯中，冷却静置抽滤，重结晶，也能够将反应物趁热倒进冰水中，在其中冷却一定时间使的温度降低，从而提高乙酰苯胺产率。这个反应利用苯胺与过量的冰醋酸回流合成乙酰苯胺，但它需较长时间回流，产量不高，并且产品成色不好。在工业制备过程中，需对其加热6～8 h以上。还可以用适量的苯胺、乙酸酐、冰醋酸和少量的锌粉回流合成[4]，另外苯胺、冰醋酸和乙酸酐可以一起回流制备乙酰苯胺[5]。这两种回流法都用乙酸酐作为酰化剂，它使得反应不易控制且成本较高。

通过张力等[3]的实验发现，利用回流法合成乙酰苯胺反应时间对产率的影响比较大，当反应时间为40，60，90 min时，其平均产率分别为43%， 63%， 64%。在反应中由于产物中水不能及时除去，从而影响了反应物的产率。与分馏法相比，回流法的产率比分馏法的高。

张力等[3]人发现如果能够及时的分离出产物中的水，那么反应就能够不断向着产物生成方向进行。他们在回流法的基础上，通过给三口烧瓶两斜口接上玻璃干燥管或沙袋干燥剂形成一种新的方法回流-干燥法。在合成乙酰苯胺时，如果安装玻璃干燥管的干燥装置，当反应45 min时，其平均产率达87%。而且此法控制了有害气体的排放，改善了实验环境，减少了反应时间，降低了资源的消耗，是一种良好的合成方法。

1.3 射频辐射合成法

射频辐射合成法是采用平行空气电容耦合射频高强电场的方式提供能量。将反应物置于电场之中，其热效应可以提供反应过程中需要的活化能，使分子被激发，从而提高了反应物的活性。射频辐射能使反应物里外同时加热，升温均匀且不会有剧烈沸腾的现象。这种加热使分子运动加快，分子间碰撞机会增多，使得反应速率提高。

在1998年袁晓燕[6]利用射频辐射合成乙酰苯胺，她分别采用正交设计，均匀设计和中心设计方法，以苯胺和冰醋酸为原料合成乙酰苯胺，对实验中可能产生影响因素进行了探讨。从结果看到这三种方法所得产率分别为53.9%、47.1%、57.2%，尽管不能获得传统合成法的产率，但由于在有机合成中射频辐射有着无污染、安全等优点，所以它在有机合成中有着特殊的作用。

1.4 微波加热合成法

在1986 年Gedye等[7]首次报道了微波可以作为有机反应的热源促进有机化学反应的发生，至此之后微波技术成为有机化学反应研究的热点之一[8]。微波加热合成法是利用微波加热代替常规加热的合成方法。与常规加热法相比，微波辐射是种介电加热，它能够直接作用于介质分子，使反应物同时加热，并使其分子运动加剧，增加了分子间的碰撞频率，使反应物可以在短时间内达到活化状态，加快反应速度[9]。微波辐射合成法具有明显的节能、增加反应速率、减少反应时间、减轻污染且可实现常规法不能实现的反应等优点，它将会代替目前许多既耗能、又费时，产生环境污染等传统方法的一种新技术[10，11]。

在2003年，周金梅等[11]首次利用微波加热取代常规加热合成乙酰苯胺，取得了较佳的效果。他们利用苯胺和冰醋酸在微波辐射下合成乙酰苯胺。其结果表明苯胺和冰醋酸原料比为1：2.5，反应时间20 min，微波功率为600 W，乙酰苯胺收率达80.6%。和常规加热法对比，微波加热合成法不仅减少了反应时间，而且又增加了收率。

在2006年，张承红等[12]首次采用带控温系统的微波合成装置，在合成乙酰苯胺中对微波辐射温度所起作用进行了研究，并且探讨了辐射时间和原料比例对反应的影响。结果发现在辐射时间为15 min、原料比为1∶2.5、微波功率为400 W、温度100℃时，其收率达70%。

在2007年，陈虹等[13]在张承红等研究的基础上利用正交实验探讨了各因素及其相互作用对产率的影响。结果表明乙酰苯胺收率达到70%左右。通过实验发现，利用微波加热缩短了反应时间，提高了反应速率和收率，并且得到的化合物性能与常规方法所得一致。

1.5 微量、半微量法合成乙酰苯胺

在传统乙酰苯胺合成中，所用的试剂量大，反应时间长，又由于苯胺是有毒的，如果分馏时温度太高，过量的混合蒸汽没有液化挥发出来，会对环境和人造成危害，另外实验结束后未完全转化的苯胺很难回收再利用，也会对环境和人造成危害。而微量、半微量法是将实验中所用的试剂量减少至微量、半微量后再进行反应。这种方法减少了反应试剂用量，使反应时间减短，同时减少了实验经费和环境污染。

在2000年，范月娥[14]等以苯为原料，经硝化、还原、酰化等反应以半微量合成乙酰苯胺。这种方法减少了原料的用量，缩短了反应时间，降低了环境污染。

王桂艳等[15]在传统合成基础上将所用试剂量减至微量、半微量合成乙酰苯胺。她们以常量为基础，利用微量及半微量实验仪器分别取常量的50%、25%和10%来进行实验。结果发现：常量、50%常量、25%常量、10%常量产率分别为71.6%、68.9%、70.3%、74.3%。对微量、半微量法与常量法比较，两者所得产率相近。这种方法减少了原料的用量，缩短了反应时间，减少了实验经费和污染。

1.6 其他一些合成方法

先将等摩尔盐酸与苯胺反应，生成氯化苯胺后加入乙酸酐，再加醋酸钠溶液搅拌[16]。这种方法由于盐酸和苯胺反应时生成的苯胺正离子缺乏亲核性，不能与乙酐直接反应。要向其中加醋酸钠使溶液pH值增加，从而使苯胺正离子成为游离态苯胺后，才能反应。这种方法要消耗大量的醋酸钠，造成时间和试剂的浪费，使工业化成本加大。

苯胺、乙酰氯、三乙胺一起室温搅拌反应生成乙酰苯胺[17]。这种方法耗时短、反应温度低，但乙酰氯价格昂贵且极易发生水解反应并且副产物多，反应不易控制，影响产率。

罗一鸣等人[4] 对文献[18]中提到的利用苯胺、乙酐和水制备乙酰苯胺研究，并根据苯胺的乙酰化亲核取代的反应机理判断，该反应在碱性介质中更为有利。基于此分析，他们分别以苯胺和乙酸酐在碳酸钠溶液中合成，以苯胺和乙酸酐分别在水中和在碳酸钠溶液中进行冰水浴搅拌合成。结果表明，随着碳酸钠加入量的增多，乙酰苯胺产率也逐步增高，但增高程度不大。当水作反应介质时，乙酰苯胺产率较低于在碳酸钠溶液中的，但从省时、经济等方面综合考虑，在水中反应较优越。同时观察到，反应对介质pH要求不严格，在弱酸性、中性或者碱性介质中，苯胺都能和乙酐发生反应。

2 乙酰苯胺新的合成方法与工艺流程

在2007年张健、梁柏宏[17]对乙酰苯胺的合成进行了改进，发现加入脱水剂会增加乙酰苯胺的产率，他们以苯胺和冰醋酸为原料， 环己烷为脱水剂，对甲苯磺酸為催化剂。结果表明乙酰苯胺平均收率达到96.0%。这种方法具有产率高、操作简单、用料经济、工艺环保等特点。环己烷作脱水剂是在反应的初期将反应中产生的水提取至反应体系外，缩短了反应时间，提高了产率。

在2011年，伊茂聪等[19]对乙酰苯胺合成探索中发现，改变乙酰化试剂形成一种新的合成方法。他们以N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）为酰化试剂，苯胺在氯化铵的作用下合成乙酰苯胺。研究了反应温度和原料配比等因素对乙酰苯胺产率的影响，实验表明N，N-二甲基乙酰胺为乙酰化试剂和溶剂时产率能达98.0%。与常规法相比，这种新的方法操作简单、产率高，易于工业化生产，也可以广泛地应用于乙酰胺类化合物的合成，其产率均较高。

在2012年，沈凤翠等[20]对乙酰苯胺合成研究中发现，以乙酸为酰化剂合成乙酰苯胺的催化剂研究较少，因此研究一种更经济，催化效果好的催化剂尤为重要。她们以冰醋酸为酰化剂，采用盐酸硫胺为催化剂在回流下催化合成乙酰苯胺。通过对不同因素的探讨发现，在苯胺和乙酸原料比为1∶2，催化剂用量占反应物料的2%，带水剂甲苯3 mL，反应时间2 h时，乙酰苯胺收率达89%。这种方法反应收率高，副反应少，后处理简单，是一种绿色合成的新工艺。

2013年，沈凤翠等[21]又以冰醋酸为酰化剂，采用碘催化合成乙酰苯胺，其收率达80%，且具有很高的纯度。通过实验她们研究了不同的因素对于产率的影响，在乙酸和苯胺原料比为3∶1，带水剂（甲苯）4 mL，催化剂用量为反应物总量的2%，反应时间90 min时，乙酰苯胺收率达80%。另外，从实验中看出碘作反应催化剂时有着高的选择性、廉价易得且易于操作及反应条件温和等优点，但也存在着缺点是不可回收再使用。

3 发展与展望

乙酰苯胺早在20世纪50年代国内就实现了工业化生产，但生产厂家都采用传统工艺，消耗高，污染严重，限制了其进一步的发展，也造成了产品的紧销局面。随着现代工业的不断发展，乙酰苯胺在实际生活中与生产中需求量不断增加，据不完全统计，国内制药行业对乙酰苯胺的需求量在10万t以上，但是国内现有的生产能力不足。随着我国医药工业的不断发展，它的需求量将会进一步的扩大，其市场的发展前景比较乐观。因此，研究新的乙酰苯胺的高效、绿色、环保的合成方法有着十分重要的意义，特别是新型催化剂的开发是乙酰苯胺高效合成一个重要的发展方向。

参考文献：

[1]章思归.精细有机化学品手册（上册）[M] .北京：科学出版社，1991：10-11.

[2]杨吉芳.乙酰苯胺制备的微型实验探讨[J].齐齐哈尔医学院报，2003， 24（12）：1396-1397.

[3]张力，李康兰，白林. 乙酰苯胺的绿色化学研究[J] . 甘肃高师报，2010，15（5）：16-18.

[4]罗一鸣，游力书，欧阳淑媛，等.乙酰苯胺的简易合成法[J].精细化工，1997，14（1）：55-57.

[5]沈小雷，夏明芳，谭凤宜.乙酰苯胺的合成[J].精细石油化工进展，2002，3（8）：49-50.

[6]袁晓燕.射频辐射合成乙酰苯胺的探索性研究[J].益阳师专学报，1998，15（6）：54-57.

[7]Gedye R， Smith F， Westaway K， et al. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis[J]. tetrahedron Lett . ， 1986， 27： 279.

[8]FAN Xing-jun， YOU Jin-mao， TAN Gan-zu， et al. Progress in microwave organic reaction enhancement chemistry [J]. Progress in Chemistry， 1998， 10（3）： 285.

[9]ZHANG Han-qi， JIN Qin-han. Microwave chemistry[J]. University Chemistry， 2001， 16 （1） ： 32（Ch） .

[10]张力，白林，李康兰，王永红. 微波化学实验Ⅱ.乙酰苯胺的合成[J]. 甘肃高师学报，2006，11（5）： 86-87.

[11]周金梅，林敏，杨俐锋.微波法合成乙酰苯胺[J].厦门大学学报，2003，42（5）：679-681.

[12]张承红，陈虹，郝世雄，何为.乙酰苯胺的微波合成研究[J].化工时刊，2006，20（10）：35-36.

[13]陈虹，马燮，黄斌.微波合成乙酰苯胺的研究.四川化工，2007，10（1）：9-11.

[14]范雪娥，王彦美，王建革，王建平.乙酰苯胺半微量合成的优化[J].洛阳师范学院学报，2000，19（5）：49-50.

[15]王桂艳，张瑞仁，王旭.微量、半微量法合成乙酰苯胺.黑龙江医药科学，2006，29（6）：89.

[16]Robert R M， et al， Modern Experimental Organic Chemistry[M].4th Ed， Saunders College Publishing， 1985： 478.

[17]張健，梁柏宏.乙酰苯胺合成工艺的改进[J].应用化工，2007，36（3）：298-301.

[18]Moore J A， et.al， Experimental Methods in Organic Chemistry[M]. 3rd Ed， Saunders College Publishing， 1982：35.

[19]伊茂聪，毛武涛，王建辉.乙酰苯胺合成新方法[J].化学与生物工程，2011，28（12）： 56-58.

[20]沈凤翠，任一鸣，张灵恩.盐酸硫胺催化合成乙酰苯胺的新工艺[J].光谱实验室，2012，29（5）：2732-2735.

[21]沈凤翠，任一鸣，张强. 碘催化合成乙酰苯胺[J].光谱实验室，2013，30（4）：1614-1617.