用Hirshfeld电荷预报取代苯胺的logP值

韦 亮 苏婉芬 罗海霞 王赛龙 罗寅辉 刘诗咏 钟爱国

摘 要：用密度泛函活性理论与方法（DFT/B3LYP）及基组6-31+G（d， p），优化了 20种苯胺及其取代苯胺分子的几何结构。 结果发现， 苯环胺基上N原子的Hirshfeld电荷值（HIR）与其实验油水分配系数 （logP） 值之间具有良好的线性相关性，普遍比其H原子拟合核静电势电荷 （ESP） 值以及自然电荷值（NBO）拟合的好。计算了20 种未知 logP 值的取代苯胺化合物胺基的11N原子Hirshfeld电荷值，归入拟合出的最佳线性参数方程式， 发现与商业软件 ACD/Labs6.0 预测得到的多取代苯胺及其衍生物分子的logP 预测值非常接近，相对偏差（SD）小于 ± 0.15%.

关 键 词：密度泛函理论;自然原子轨道电荷;ACD-Labs 6.0;取代苯胺;logP

中图分类号：O 644.32 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2015）06-1219-03

Estimating LogP Value of Substituted Aniline by Hirshfeld Charge

WEI Liang ， SU Wen-feng， LUO Hai-xia，WANG Sai-long，LUO Yan-hui，LIU Shi-yong，ZHONG Ai-guo

（College of Chemical Engineering and Pharmacy， Taizhou University， Zhejiang Taizhou 316000， China）

Abstract： Density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G（d，p） basis set was used to optimize the molecular structure of 20 kinds of aniline and substituted aniline. The results show that charge of N atom on the aniline amino （HIR） has well linear relationship with its experimental oil-water partition coefficient logP value. HIR parameters of 20 substituted aniline compounds with unknown logP value were calculated， HIR parameters were multi-substituted into the fitted linear parametric equation. The results show that calculated results are very close to substituted aniline logP value predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Key words： Density functional theory; Natural atomic orbitals charge; Comparative analysis with ACD-Labs 6.0 ; Substituted anilines; LogP value

有机小分子化合物在水和正辛醇两相之间的分配系数（P），是人们普遍接受的有机化合物亲水性/疏水性的量度常数， 它们在定量构效关系（QSRT）研究中将扮演着重要的角色， 已经广泛地应用于药学、化学以及环境等核心科学领域，？通常用？logP？？进行表示[1，2]. 它可用来研究药物的溶解度和药物结构与活性及毒性的關系. 口服药物通过身体组织被动扩散渗透时，logP 值在0～3范围是最佳，高logP化合物水溶性差，低logP化合物脂渗透性差. 测定 logP 的实验方法主要有反相高压液相色谱法和反相薄层色谱法. 苯胺和取代苯胺分子药物在人体组织 （脂） 的分配较难测定， 可用正辛醇代替人体的脂. 先测出或估算药物在正辛醇-水体系的分配系数后， 再推算药物在人体脂和水的分配系数. 随着科技进步和计算机的发展， 高精度而又简便易行的计算化学方法受到人们的重视. 目前预测方法见诸报导的有多种[3]， 主要有如“片段加和法”和“基于分子性质的描述符”的计算方法. 这些方法虽然取得了一些应用，但都存在一些明显的不足. 利用化学实验方法获得的实验数据虽然可靠，但实验方法需要用到纯度较高的有机物质. 并且耗时较长、花费也较大，难以满足人们对化学药品危险性识别和风险评估的需求; 而理论预报方法得到的数据虽然精度略差，但却具有速度快、不需要药品、成本低廉等众多优点，受到很多药企人员的欢迎. 笔者认为无论是片段加合法还是基于描述符的方法， 继续向前发展似乎难有重大突破. 未来这种重大突破应该来自于对溶质在溶液中行为的基于第一性原理的基础研究. 原子电荷是对化学体系中电荷分布最简单、最直观的描述形式之一， 在理论和实际应用中都有重要意义. 从药物分子的骨架结构开始， 如果运用理论计算的方法，是很容易获得原子的电荷值， 这样就能够弥补实验方法的不足， 并能提供相当的精度和准确度的. 本文从对单（多）取代苯胺类化合物（见图1）的分子结构出发，计算了关键原子的三种电荷值，我们建立了具有较佳脂水分配系数 （logP） 预测能力的数学物理模型，这一方法对于人们了解苯胺类化合物性质将具有重要的参考价值[4，6]。

图1 单（多）取代苯胺分子取代基编号

Fig.1 The formula structural of one and multi-substituted anilines

1 计算方法

1.1 原子电荷参数的计算法

原子点电荷是对分子中静电荷分布最简单、 最直观的描述方式之一[7]. 比如能帮助实验化学工作者研究原子在各种环境中的状态、考察分子性质、预测反应的亲电及其亲核位点. 也可以作为分子描述符用于候选分子药物的虚拟筛选等. 本文用Gaussion 09W和Gaussion View 5.0软件包， 构建了20个已知脂水分配系数的单取代苯胺的分子结构，在DFT/B3LYP/6-31G+（d，p）方法和水平下，优化其分子几何结构，记录苯胺及单（多）取代苯胺上胺基团里面N、H原子上的拟合静电势电荷（ESP）和Hirshfeld电荷值（HIR）。

1.2 回归方程的参数检验法

用Origin 7.5软件做线性回归， 我们获得了12H原子、13H原子、11N原子的HIR/ESP/NBO电荷与实验logP值之间的线性关系. 通过比较9个线性方程式相关系数R的大小，我们选择R值越大越好的方程式， 用于预测未知多取代苯胺类分子的脂水分配系数。

为了预测20种未知多取代苯胺类化合物logP值， 我们试用Gaussion 09 W软件，优化计算其11N原子的Hirshfeld电荷参数，并将得到的Hirshfeld电荷参数，代入拟合得到的较佳线性参数方程中， 计算其未知分子的脂水分配系数值，然后与ACD/Labs 6.0软件计算的脂水分配系数（logP）值进行对比。

2 结果和讨论

在本实验中，我们列出了相关原子电荷参数，其中包括胺基基团上11N， 12H原子的拟合静电势电荷（ESP）、Hirshfeld电荷值（HIR）以及自然电荷值（NBO）。 20种已知单取代苯胺分子的实验值数据见表1所示。

表1 20种单取代苯胺原子相关电荷计算值

Table 1 The charges of 11N and 12 H atoms

2.1 胺基原子的ESP电荷与其实验logP值

图 2-4 （省去）分别是苯胺上 11N、12 H、13 H 原子的 ESP 电荷参数（X轴）与实验 logP 值（Y轴）之间的关系图. 其相关系数 R 分别是 0.798 5、0.558 1、0.472 0。 由 12N 原子电荷量化参数所计算得出的关系式的 R =0.798 5最大，相关性最好。由 13 H 原子的ESP量化参数所计算出的关系式是 Y=-31.973+19.496X。 该相关系数R= 0.4750， 值最小。

2.2 胺基原子的 NBO电荷与其实验 logP 值

图 5-7 （省去），分别对 20 种已知 logP实验值取代苯胺，取其胺基上11N， 12H， 13H原子的 NBO 参数与其已知实验logP值之间做3个关系图. 由此比较可知 N原子上的 NBO 电荷值与实验值均呈负相关，相关系数为0.899 8，相对标准偏差 （SD）为 0.26%。

2.3 胺基原子的 HIR电荷与其实验 LogP 值

图 8-11 （省去）分别是苯胺上 11 N 原子、12 H、13 H 原子的 NBO 参数与其实验 LogP 值间的关系. 從图可看出相关系数 R 分别是 0.998 3、0.970 5、0.967 0. 由 11N 原子量化参数（HIR电荷值）所计算得出的关系式的 R =0.998 3，相关性将最佳. 由11N原子的量化参数HIR所计算出的关系式是：Y = -13.341+22.281X. 该线性关系最能体现其与实验 logP 之间的关系。 下面将采用该方程来计算原子的HIR 电荷， 预测 20 种典型的多取代苯胺分子的 脂水分配系数logP 值.

2.4 预测多取代苯胺的logP值方法的比较

用所得的较佳回归线性方程，计算了20种未知多取代苯胺的 logP 值，并与软件 ACD/Labs 6.0 预报的值进行了比较（数据见表 2 ）. 通过比较我们发现，两种方法求得的差值在允许范围内波动， 相对偏差（SD）小于 ± 0.15%.

表2 新方法及软件ACD-Labs预测的logP值比较

Table 2 The unknown 20 compounds logP predicted by ACD and new method

3 结 论

（1）用Gaussion 09W 和Gaussion view 5.0软件包，采用密度泛函化学活性方法DFT/B3LYP与6-31+G（d，p） 基组，我们优化了 20 种单苯胺及多取代苯胺分子结构， 发现苯胺胺基上的11N原子的 HIR 电荷值与其实验脂水分配系数logP 值之间的相关性（Y= -13.341+22.281X） 最好， 普遍比其原子电荷 NBO/ESP拟合的好，相关系数 R=0.998 3;

（2）用上述计算方法，我们获得了 20 个多取代苯胺分子的量化 HIR电荷参数值， 代入较佳线性方程式， 结果发现与软件 ACD/Labs 6.0 预报的脂水分配系数（ logP） 值比较接近， 相对偏差SD< ± 0.15 %，结果较好.

参考文献：

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[2]舒元梯. 取代苯酚酸性 pKa和取代苯胺碱 logP的分子拓扑研究[J]. 达县师范高等专科学校学报（自然科学版）， 2005， 21（2）： 35-37.

[3]范强， 闫华， 金燕仙， 罗海霞， 饶卫东， 钟爱国. 单参数法估算取代苯胺的pKb值[J]. 当代化工， 2014， 43（2）：165-167.

[4]费宁烨， 许威慧， 郑靖达， 丁超， 许莎莎， 许莎莎， 钟爱国. 单参数法估算取代吡啶的电离常数和分配系数[J]. 广州化工， 2013，41（19）： 91-92.

[5]王任小， 傅瑛， 来鲁华. 计算有机化合物脂水分配系数的新方法[J].物理化学学报，1997， （1）：1-4.

[6]来鲁华， 王任小， 唐有祺. 有机化合物脂水分配系数logP的计算[J]. 物理化学学报， 1994， 10（11）： 963-965.

[7]卢天， 陈飞武. 原子电荷计算方法的对比[J].物理化学学报， 2012， 28（1）： 1-18.