三维适形同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌的进展

徐寅霞

摘要： 近年来， 胰腺癌发病率呈逐年上升趋势， 早诊率低， 手术切除率低， 恶性程度高， 预后极差， 发病人数与死亡人数的比值接近1。 目前放化疗联合姑息性手术的综合治疗是局部晚期胰腺癌的主要治疗手段， 主要目的在于提高生活质量， 延长生命。随着新型化疗药（ 如吉西他滨） 的出现以及三维适形放疗（ 3-Dimensional conformal radiotherapy， 3DCRT ） 技术的发展，同步放化疗给局部晚期胰腺癌的治疗带来新的希望。

关键词： 局部晚期胰腺癌；吉西他滨；3DCR T；同步放化疗

胰腺癌的发病率占常见恶性肿瘤的l % ～ 2 %，近年来有明显上升的趋势。由于其早诊困难，手术切除率低，恶性程度高，预后极差，5 年生存率低于5 %。手术仍是主要的治疗手段，但大多数患者就诊时已属中晚期且失去手术机会。目前，中晚期胰腺癌治疗效果和患者生存质量较差，因此提高中晚期胰腺癌的疗效，特别是改善患者生存质量、延长生存期仍是目前临床追求的目标[1]。近年来，随着新型化疗药（ 如吉西他滨） 的出现以及三维适形放疗（ 3-Dimensional conformal radiotherapy，3DCRT ） 技术和影像学的发展，胰腺癌的治疗取得了一定的进展。

胰腺癌的化疗最初主要是以氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-Fu）为主。由于化疗对胰腺癌敏感性差，近年来随着吉西他滨（Gemcitabine，GEM）的应用，疗效有所提高。一项随机对照研究比较了GEM或5-Fu在初治晚期胰腺癌患者的疗效[2]。GEM 1000 mg/m2 静脉滴注30min，每周1次，连用7周，休l周，继续原剂量每周1次，连用3周，休1周；5-Fu 600 mg/m2 静脉滴注30min，每周1次。临床症状改善率分别为24%和5%（ P = 0 .0022 ）；中位生存期分别为5 .7 个月和4 .2个月（ P = 0.00025 ）；GEM组6个月、9个月和12个月生存率分别为46%、24%和18%；5-Fu 组分别为29%、5%和2%。该研究显示GEM无论在生存还是临床症状改善上均明显优于5-Fu。基于此结果，GEM成为美国FDA在胰腺癌治疗批准的第一个药物。此后多项研究的结果进一步证实GEM在晚期胰腺癌患者相对于5-Fu的优势，因此，GEM已成为晚期胰腺癌的首选药物。

尽管吉西他滨较5-Fu单药化疗疗效有所增高，目前已取代5-Fu成为一线标准抗胰腺癌药物，但从有效率、中位生存期来看，效果并不理想。为进一步提高GEM的疗效，人们尝试将各种化疗药物与GEM联合。一项荟萃分析[2]分析了2002年～2006年间19个共4697例患者的随机对照研究，发现以GEM为主的联合化疗比GEM单药显示出生存优势。总生存率明显提高，降低死亡危险9%（14个试验，4060名患者；HR 0.91；95%CI，0.85～0.97）。在总生存的亚层分析中，GEM联合顺铂（Cisplatin，DDP）或卡培他滨的化疗效果一致优于单药。而GEM联合伊立替康或氟尿嘧啶的治疗是否优于单药，其各研究结果并不一致。从目前的资料看来，部分GEM联合方案在胰腺癌治疗上比单药GEM疗效有所提高，但仍需进一步证实。

同时，对于局部晚期不能手术患者，放疗是一种重要的治疗手段[3]。通常，常规体外放疗是胰腺癌放疗的主要方式，对不能切除的胰腺癌患者可改善预后，起到姑息治疗的作用。但由于胰腺癌本身的放疗致死剂量偏高，胰腺周围有很多对放疗敏感的脏器（如小肠、胃、肝、肾和脊髓等），所以常规放疗难以达到致死剂量和达到对肿瘤周边正常组织、器官的有效保护，故总体疗效不甚满意。近年来采用3DCRT技术，通过精确定位，使放疗高剂量区与病灶三维形状一致，同时较好地减少病灶周围正常组织和器官的受量，在提高病灶剂量进而提高肿瘤局部控制率的同时也可减少并发症的发生[3]。而调强适形放射治疗（Intensity-modulated radiation therapy ，IMRT ）能调节各个射野内不同位置的相对剂量，在总体上达到更好的适形剂量分布。

近年来，国内外对于中晚期胰腺癌的研究主要集中在以放疗为主的放、化疗联合治疗上。放疗联合5-Fu、吉西他滨、紫杉醇等化疗药物的治疗模式在提高患者生存时间及减轻症状方面的作用已被许多学者认可[4]。在放疗与化疗的联合中，化疗控制远处转移，而放疗控制局部肿瘤病灶，在空间上达到协同作用。

研究表明，吉西他滨与放疗合用时二者有协同作用[5]。吉西他滨的化疗疗效优于5-Fu，而且是有效的放疗增敏剂。Mendlovic S等[6]对局部晚期不可手術切除的19例胰腺癌进行3DCRT联合吉西他滨化疗，结果显示仅4例出现III级以上胃肠道毒性作用，部分缓解率37%，临床受益指数达52%，中位生存期11.7个月。以上可以看出，3DCRT联合吉西他滨同步治疗局部晚期胰腺癌，其毒副反应低，可明显延长患者的生存期，改善生活质量。

卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体药，已被广泛用于治疗乳腺癌、大肠癌，而且其单药已被证实对胰腺癌具有抗瘤活性。卡培他滨最终转变为氟尿嘧啶需要经过三步连续的酶促反应，胸苷磷酸化酶（TP）在其中起着重要作用。TP在乳腺癌、大肠癌、胃癌及胰腺癌等细胞中呈高水平表达，而且目前已证实放疗可上调肿瘤细胞TP水平[7]。同时，卡培他滨已作为放疗增敏剂用于消化道恶性肿瘤[8， 9]。Ben Josef等[10]对15例胰腺癌患者（7例术后辅助化疗，8例不能手术切除）应用三维适形调强放疗联合卡培他滨，卡培他滨每天1600mg/m2，每天2次，每周5d，IMRT照射肿瘤靶区平均剂量为54Gy，结果显示毒性低、效果好，优于持续静脉滴注5-Fu和吉西他滨，值得进一步研究。

同步放化疗作为胰腺癌综合治疗的手段之一， 在不可切除的胰腺癌的治疗上总体疗效确切，它对提高患者生存率、改善患者生活质量大有裨益，因而其临床应用价值较高。对于那些失去手术机会的局部晚期胰腺癌患者，含吉西他滨的三维适形同步放化疗方案显示出极好的前景。同时，初步的结果认为新的化疗药物如卡培他滨、紫杉醇、伊立替康等与三维适形放疗的联合应用取得了更优的效果，但仅为Ⅰ/Ⅱ期研究，尚需经Ⅲ期临床试验结果证实。目前，最佳的化疗药物、化疗方案及最佳的放射分割剂量尚未明确，因此，选择何种化疗药物、化疗方案及化疗药物的剂量、使用方法，以及三维适形放疗的分割剂量，照射野的范围等将成为未来研究的主要热点。

參考文献：

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