中晚期肝癌介入热灌注栓塞化疗的临床应用

罗江涛

摘要： 目的：探讨介入性热灌注化疗及栓塞在晚期肝癌治疗中的疗效和临床中的应用价值。方法：将40例晚期肝癌患者随机分成两组进行治疗，20例实验组行肝动脉介入性热灌注化疗及栓塞；将5-Fu、顺铂及丝裂霉素与生理盐水或超液态碘化油混合，经HGC-3000型肿瘤介入热疗机循环加热至48～55℃经导管注入肝癌滋养动脉。20例对照组行常温下肝动脉内化疗及栓塞。通过两组对比予以对介入性热灌注化疗及栓塞的疗效和安全性进行评估。结果：实验组20例中16例肝癌患者治疗后肿瘤不同程度缩小，4例缩小不明显。对照组20例中肿瘤缩小8例；肿瘤缩小不明显6例；6例术后瘤体稍增大。结论：经选择性肝动脉热灌注48～55℃的碘化油、化疗药物合并明胶海绵栓塞肝癌滋养动脉治疗肝癌是简单、安全、疗效好的方法，能显著提高单纯化疗和栓塞的疗效。

关键词：肝肿瘤；介入；热化疗；栓塞

介入性热灌注化疗及栓塞是在介入性动脉化疗及栓塞基础上发展的起来治疗肿瘤的新方法。体内外实验研究表明，加热能显著增加某些化疗药物的细胞毒性，热疗与化疗协同相互影响的作用最大。我院引进和佳公司的HGC-3000型肿瘤介入热疗机将肝癌存在的段或亚段支的肿瘤滋养动脉内行热灌注碘化油栓塞治疗晚期肝癌患者20例，取得了较显著的疗效。

1 材料与方法

1.1 病例资料 收集了2006年3月-2015年6月9年间的40例晚期原发性肝癌患者。对照组20例，男14例，女6例，年龄33～75岁，平均51歲，行常规肝动脉内化疗及栓塞。实验组20例。其中男16例，女4例，年龄45～77岁，平均61.4岁，行介入热化疗及栓塞。所选病例均经影像学检查和肝穿刺活检以及病理学检查等确诊，符合全国肝癌协作会议制定的诊断标准。

1.2 实验方法 在西门子DSA血管造影机上进行，所用器械为5F Terumo亲水超滑导管；0.035亲水超滑导丝；2.8F Terumo progreat SP同轴微导管导丝。所用化疗药物为5-Fu 750～1000mg，顺铂80-120mg（用生理盐水300ml溶解）、丝裂霉素10mg与超液态碘化油10-30ml混合。实验组（热化疗栓塞组）将化疗药物加温至48～55℃使用HGC—3000型肿瘤介入热疗机注入，对照组常温下约为20℃。

1.2.1 步骤 ①采用Seldinger技术行股动脉穿刺插管，常规行腹腔干动脉和肠系膜上动脉造影了解肝肿瘤的供血特点，判断有无肝动脉的变异、有无异常的肝动脉—静脉分流，若有分流则先处理瘘口，使用明胶海绵颗粒做初步的栓塞，既可有效地栓住动静脉瘘；又可有效地减缓血流速度；使热化疗的药物热量不易散失。②导管前端的位置：若肝肿瘤的供血动脉粗大，则普通的肝管或眼镜蛇导管即可到位，则无须使用微导管。若肝肿瘤的供血动脉纤细普通的导管无法到位，则使用2.8F Terumo progreat SP同轴微导管，经已插在肝总动脉的母管用同轴方法将超微导丝超选至肝段、亚段支或肝肿瘤供血动脉内，尽量超选择，以保护正常的肝组织细胞。③采用“夹心面包疗法”，注入经加温的热化疗药物和碘化油的量应以肝肿瘤滋养动脉的血流接近停止即可。对照组也采用相同的化疗栓塞方法，惟有药物的温度不同（约20℃）。

1.3 术后随访评估 每月可CT复查肿瘤一次，由放射科诊断主治医师独立盲法评估碘化油沉积情况及肿瘤在介入治疗前后大小的变化。每月复查甲胎蛋白（AFP）一次；记录治疗前后的AFP情况。介入热化疗及栓塞病例均观察其有无发热、恶心、呕吐、便血情况；并根据病情的变化制定其后续的治疗方案。

2 结果

2.1 近期疗效 实验组20例治疗后半年肝癌肿瘤的生长率为-12.93%～-64.9%、治疗前后瘤体大小比较t值为6.342；P值均<0.01，其中肿瘤缩小率>50%的16例，缩小不明显的4例。随访6个月，17例有效。近期有效率（17/20）85%，随访24个月，仍有11例存活，有效率55%。碘化油沉积良好17例，不良3例；血清AFP变化：下降6例，降至正常10例，增高2例，无明显变化2例，P值均<0.01。而对照组20例，治疗后半年肝癌肿瘤的生长率为-1.41%～-35.43%，治疗前后瘤体大小比较t值为2.933；P值<0.05。其中肿瘤缩小率>50%的8例，增大6例，变化不明显的6例。随访6个月，8例有效。近期有效率（8/20）40%，随访24个月，仍有6例存活，有效率30%。碘化油沉积良好9例，不良11例；P值均<0.01。血清AFP变化：下降4例，降至正常4例，增高10例，变化不明显2例，P值均<0.01。40例肝癌病例治疗前后瘤体大小变化；实验组与对照组比较，t值=2.585，P值<0.05。经统计学检验，两组对比有显著性差异。

3 讨论

通过本组病例显示，热灌注化疗在DSA上表现，病灶血流丰富程度、病灶的大小变化等方面证明；介入性热灌注化疗加碘化油热栓塞优于介入性热化疗，更优于常规介入性化疗和栓塞。

3.1 热化疗及栓塞注入的温度、时间、顺序及方式

IHC治疗晚期肝癌所采用的注药温度、时间、流速、顺序及方式各家医院方法都不同，主要的原因是肝癌动脉供血较为丰富，由于血流的冷却作用，不易获得良好的肿瘤内温度[3]。我院自引进和佳公司的HGC—3000型肿瘤介入热疗机较好地解决了把肿瘤的温度上升控制到治疗温度而又尽量使正常组织的温度无明显上升，对正常肝组织无影响。我们常规采用“夹心面包法”即温度为48～55℃的化疗药物及栓塞剂，注射时间为10-30min，流速为0.3～0.8/s，压强极限为100kPa的方法，经超选择将肝管或眼镜蛇导管选插至肝癌的肿瘤滋养动脉内，短时间内的肿瘤设控温度保持在45～52℃范围内，同时也避免了热化疗栓塞剂过多地流入正常的肝组织而对正常的肝细胞的损害，保护肝功能及肝脏储备能力。因为肿瘤介入热疗机在药物加热、入出口水温、治疗温度控制上均达到了电脑化操控，均能达到较好的治疗效果。

3.2 热化疗药物及栓塞治疗肝癌的协同机制

热疗生物学实验研究表明，热疗对肿瘤细胞的抑制，杀伤作用已被体内外实验和临床应用所证实；热化疗不仅对肿瘤细胞具有杀伤作用而且增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。由于肿瘤组织细胞具有热敏感性，与正常组织细胞具有不同的温度耐受性。加热后肿瘤内血流量减少可致肿瘤组织内环境改变、缺氧、PH值下降，从而杀伤肿瘤组织细胞[1]。研究表明，使肿瘤细胞致死的临界温度是42.5～43℃，肿瘤组织细胞在43℃即出现不可逆损害。当治疗温度超过43℃时，温度每增加1℃，对肿瘤组织细胞的殺伤力提高2倍，治疗时间可缩短1/2。热化疗可增加化疗药的膜通透性，促进化疗药物与癌靶细胞结合并使其活性增强，有利于化疗药物渗入肿瘤细胞内，增强对癌细胞的抑制和杀伤作用。而加温后的碘化油其粘度下降，流动性增加，增强了碘化油的填充程度和交通支的栓塞，更有利于栓塞趋于完全，这就为介入性热化疗及栓塞的临床应用提供了理论依据[2]。

3.3 介入性热化疗及栓塞的疗效分析

本组资料经过严格的对照比较，通用WHO实体肿瘤疗效的判断标准和生存期来加以确定。①抗肿瘤效果：介入热化疗栓塞组26%。对照组14.5%。②生存期比较：介入热化疗栓塞组平均生存期20个月。对照组平均生存期11个月。经统计学处理两组间有显著性的差异（P<0.05）。通过选择性介入热化疗及栓塞治疗晚期肝癌能显著提高治疗疗效，延长患者生存时间，减轻化疗的毒副反应，改善患者的生活质量。选择性介入热化疗栓塞术疗效明显高于常规介入化疗栓塞，是中晚期肝癌在临床应用更为有效的介入治疗的新途径。

4 结论

综上所述，经选择性肝动脉热灌注48～55℃的碘化油、化疗药物合并明胶海绵栓塞肝癌滋养动脉治疗肝癌是简单、安全、疗效好的方法，能显著提高单纯化疗和栓塞的疗效。

参考文献：

[1] 杨继金，孔庆德等.经动脉热化疗治疗肝癌的临床应用[J].中华消化杂志，1999，19（6）：401-404.

[2] 吴良浩，陈新龙，蒋红良，等.家犬肝动脉热化疗的实验研究[J].介入放射学杂志，2001，10（6）：351-353.

[3] 王执民，许山淡.数字血管造影观察中晚期肝癌血液动力学改变的临床意义[J].第四军医大学学报，1993，14（6）：430-435.