小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的Meta分析

杨义维，刘慧婷，黎芬芬，邓　鑫

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西 南宁　530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁　530011）

小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的Meta分析

杨义维1，刘慧婷1，黎芬芬1，邓鑫2

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西 南宁530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁530011）

［目的］运用Meta分析评价小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效。［方法］通过计算机检索，全面收集小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验（RCT），按Cochrane协作网系统评价方法进行评价。提取资料采用卡方检验鉴定研究间异质性，根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型，运用RevMan5.2软件进行Meta分析。［结果］共纳入5个试验（329名患者），4个试验对治疗后肝功能改善情况进行了评定，4个试验对治疗后乙肝HBV-DNA病毒定量分析进行了评定。4个试验治疗后肝功能ALT改善情况的Meta分析结果提示小柴胡汤联合拉米夫定治疗乙型肝炎治疗组优于对照组［MD=-1.70，95%CI（-2.40，-1.00）］；4个试验HBV-DNA转阴率的Meta分析结果提示小柴胡汤联合拉米夫定治疗乙型肝炎治疗组优于对照组［OR=3.29，95%CI（1.86，5.82）］。［结论］本Meta分析结果提示小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎有效。

小柴胡汤；拉米夫定；慢性乙型肝炎；Meta分析

乙型肝炎（下简称“乙肝”）是由乙型肝炎病毒引起的、以肝脏炎症病变为主的并可引起多器官损害的一种疾病。本病在中国有较高的发病率和传染性，严重危害了人民的健康。乙肝在早期临床表现中仅表现出疲倦、食欲减退、肝功异常等情况，后期严重者可出现黄疸、膨胀、肝硬化等。乙肝在中医范围内属于“肝着”“肝癖”等范畴，该病多因正气不足，邪气侵犯肝脏，肝失疏泄所致［1］，病性多为本虚标实，多素体亏虚、气血不畅，治疗当以扶正、醒脾、疏肝等为法。张仲景所创的小柴胡汤，方中用柴胡、黄芩疏解少阳经，人参、半夏扶正益气，生姜、大枣醒脾和胃，生甘草调和诸药，诸药合用，共奏疏肝扶正之效。拉米夫定是核苷类抗病毒药物，是临床治疗乙肝疗效较好的、具代表性的药物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。

近年来的研究表明，中药联合拉米夫定治疗乙型肝炎的研究较为全面、深入，中医药对于恢复肝功能、防止肝纤维化、调节免疫机能，改善临床症状有一定优势。拉米夫定作为治疗乙型肝炎的常规抗病毒药物，其疗效得到肯定，但其治疗期较长，易产生YMDD变异（拉米夫定抵抗）也是临床亟待解决问题［2］。目前对小柴胡汤联合拉米夫定治疗乙型肝炎的临床报道较少，疗效评价不尽一致，本研究对小柴胡汤联合拉米夫定治疗乙型肝炎的随机对照试验进行Meta分析，以期为其疗效提供可靠证据。

1　资料和方法

1.1研究对象2015年以前在国内外生物医学期刊上发表的有关小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床研究文献。

1.2方法

1.2.1检索策略计算机检索中国期刊全文数据库Cnki、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、Cochrane系统评价资料库和Cochrane临床对照试验中心注册库，以及美国医学索引Medline等。中文检索关键词为小柴胡汤、拉米夫定、乙型肝炎、乙肝等。英文检索词包括:Xiaochaihu Tang、Xiaochaihu Decoction、lamivudine、HBV、3TC。

1.2.2纳入标准

1.2.2.1实验设计随机对照试验（RCT），基线可比。

1.2.2.2患者类型试验选择对象依据公认、权威的慢性乙型肝炎诊断标准［3］诊断为慢性乙肝患者，发病时间10年以内，患者年龄、性别不限，均具有可比性。

1.2.2.3干预措施 小柴胡汤或其加减方联合拉米夫定与其他药物对照（两组其他干预措施一致）；小柴胡汤或其加减方联合拉米夫定与单用药物治疗对照。药物治疗定义为小柴胡汤及其加减方或拉米夫定药物治疗，试验组和对照组所用的其他干预措施应该一致。

1.2.2.4结局指标采用了下列指标:①临床肝功能改善情况；②HBV-DNA转阴率评分比较分析。

1.2.3排除标准原始文献内容不是直接进行小柴胡汤联合拉米夫定干预与西药常规治疗慢性乙型肝炎疗效比较的临床对照研究；原始文献所采用的诊断标准，疗效评判标准、结局变量与其他文献不一致；文献综述；专家治疗经验总结文献或无对照的临床试验。

1.2.4文献评价及方法文献评价均依据Jadad评分进行评定。根据Jadad评分标准，由2位研究者对纳入的所有临床随机对照实验或临床对照试验的文献进行评价，各自完成文献质量评价后进行交叉核对，遇有分歧，协商判定，仍无法确定者，请教研究指导人员。

1.2.5统计学处理采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.2软件进行统计分析，计数资料使用优势比（Odds Ratio，OR），连续变量采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）作为效应尺度，二者均用95%可信区间（Confidence Intervals，CI）表示。

2　结果

根据统计结果，结合文献质量评价情况，对森林图（Meta分析结果）进行分析、解释，最后得出结论。

2.1文献情况国内外共检索到文献32篇，剔除不符合纳入标准的文献，最后符合要求的文献共5篇。5篇文献中采用的诊断标准和疗效标准、试验设计均符合要求，因此将5篇文献合并分析。按Cochrane中心的文献质量Jadad评分标准，被认为5篇［4-8］均是随机对照实验或临床对照实验（共329名患者），从而进入Meta分析，评价临床有效率，其中4篇文献［5-8］评价HBV-DNA转阴率分析评分，4篇文献［4-7］评价肝功能ALT改善情况分析评分。见表1。

2.2小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效

2.2.1临床有效率4篇文献报道了HBV-DNA转阴率情况，共有311名患者，其中治疗组154例患者，对照组157例患者，4篇文献不存在统计学异质性（P=0.56，I2=0%），采用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，总有效率OR=3.29 （95%CI:1.86，5.82），提示小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎优于对照组（见图1）。

表1　纳入试验的情况

图1　小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的HBV-DNA转阴率的Meta分析森林图

2.2.2肝功能ALT评分比较分析4篇文献报道了肝功能ALT改善情况。4篇文献不存在统计学异质性（P=0.42，I2=0%），故使用固定效应模式进行Meta分析，MD=-1.70（95% CI:-2.40，-1.00），提示小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎优于对照组（见图2）。

图2　小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的ALT评分的Meta分析森林图

3　讨论

3.1Meta分析结果Meta分析结果提示小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者有效。小柴胡汤出自张仲景的《伤寒论》，具有和解少阳、疏肝健脾之功效；而近代的药理学研究表明该方具有抗肝炎病毒、抗肝纤维化、改善胆汁瘀滞等功效［9］。拉米夫定作为治疗慢性乙肝的临床一线用药，可以抑制HBV的复制，恢复ALT水平，有良好的耐受性，不良反应少等［10］。小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙肝，可以相辅相成，相得益彰，可以更有效地改善肝功能，使HBV-DNA转阴，减轻患者的不良反应等。

3.2报告的偏倚与缺陷本研究所纳入的文献质量较低，均未对不良反应情况进行报道，也未报道随访情况；5篇文献虽均提到随机分配字样，但未说明是否进行分配隐藏，是否使用了盲法等。故小柴胡汤联合拉米夫定治疗乙肝的安全性及远期疗效尚有待进一步验证。实验设计尚且缺乏一定的合理性，因此不能排除偏倚的可能。

3.3实验设计的建议目前评价文献均未有统一的标准证据来证实该研究结果质量的高低，系统综述分析过程中，文献的质量高低直接影响评价的结果，故要运用Meta分析寻找高级别循证医学证据，需要严谨的设计方案、大样本、多中心随机双盲对照试验以便提供更有效统一的临床依据。

3.4临床实践意义综上所述，基于目前的研究证据，小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者有效，能改善患者的肝功能与HBV-DNA的转阴率。同时临床上应该注意个体差异，长期服用小柴胡汤与拉米夫定必须关注药物的不良反应与毒副作用。但由于纳入试验质量偏低、存在各种偏倚等因素影响了Meta分析的可靠性，要进一步验证小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效，以目前证据，尚未能推广该药物联合治疗乙肝应用于临床，仍需进行设计合理、执行严格的高质量实验来提供更有效的临床证据。

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［4］王礼凤.拉米夫定联合小柴胡汤治疗慢性乙肝临床观察［A］.仲景医学求真［C］.中华中医药学会第十七届仲景学说学术研讨会，2009:493-494.

［5］汪梦，汤雄，袁涛.小柴胡汤联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效及其对乙肝病毒YMDD变异的影响［A］.江西省第三次中西医结合肝病学术会议暨江西省中西医结合肝病新进展学习班论文汇编［C］.2012: 157-160.

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［9］刘殿奎，陈玉华.小柴胡汤的药理研究进展［J］.内蒙古中医药，2011（7）:118-120.

［10］刘壬通，陈惠文，罗宜招，等.拉米夫定的药理及在慢性乙型肝炎中的应用［J］.中国医药指南，2012，10（8）:320-321.

（编辑刘强）

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2095-4441（2015）04-0140-03

2015-10-15