含矿物类中药外用制剂的药理毒理作用研究进展△

乔婷婷，刘圣金*，林瑞超，吴德康*，房方

(1.南京中医药大学 药学院，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏 南京 210023；2.北京中医药大学 药学院，北京 100029)

·专题·

含矿物类中药外用制剂的药理毒理作用研究进展△

乔婷婷1，刘圣金1*，林瑞超2，吴德康1*，房方1

(1.南京中医药大学 药学院，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏 南京 210023；2.北京中医药大学 药学院，北京 100029)

含矿物类中药外用制剂临床应用历史悠久、疗效显著，但有关其药效学和毒理学的研究长期以来未能得到足够重视。近年来，中药制剂的安全性问题越来越受到关注，本文对含矿物类中药外用制剂的药理毒理作用进行综述，以期为该类制剂的深入研究和临床安全有效用药提供参考。

矿物药；外用制剂；药理作用；毒理作用；安全性；质量控制

含矿物类中药外用制剂临床应用历史悠久，疗效显著。早在西汉时期就有“以水银、谷汁和而傅之”治疗痂病(疥癣类皮肤病)的记载[1]，一些经典方如红升丹、狗皮膏、生肌玉红膏、枯痔散等一直沿用至今。但有关含矿物药外用制剂药理毒理研究的报道较少，且由于是外用制剂，其安全性研究也未得到像口服制剂、注射剂等同样的重视。近年来，中药制剂的安全性问题引起人们的高度关注，含矿物药外用制剂由于矿物药的存在，其安全性应通过科学研究进行合理评价，以指导临床合理用药。《中华人民共和国药典》2010版一部收载含矿物类中药外用制剂(含内服兼外用)共计33种，其中单味矿物药在制剂中的出现率依次为雄黄>朱砂>硼砂>红丹>炉甘石>红粉≈枯矾>轻粉≈石膏≈琥珀等。检索发现，在上述33种含矿物药外用制剂中，仅10种有外用药理或毒理作用报道。本文对这10种及《中华人民共和国药典》2010版一部未收载的另外10种含矿物药常用外用制剂的药理毒理作用进行分析总结，以期为该类制剂的深入研究和临床安全有效用药提供参考。见表1。

表1 常用含矿物类中药外用制剂

注：△药典收载制剂；*部颁标准收载制剂；**医院制剂；#内服兼外用制剂；▲有外用药理或毒理研究制剂。

1 药理作用

1.1 抗菌、抗病毒

莫正纪课题组[2]和王成玉[3]研究表明，冰黄肤乐软膏在体外对皮肤癣菌3个属(毛癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属)的标准株和临床株均具较强的抑制和杀灭作用，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和白色念珠菌亦具良好的抗菌活性。李宏达等[4]研究显示，冰硼散在体外对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白喉杆菌、卡他球菌、链球菌、表皮葡萄球菌均呈现出不同程度的抑制作用。于友华课题组[5]和迟晓娟等[6]研究显示，治糜康栓对金黄色葡萄球菌致家兔阴道炎及白色念珠菌致家兔阴道炎有较好的治疗作用，提示该药可体内抑制金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。邹节明等[7]研究发现，桂林西瓜霜在体外可不同程度地抑制变形杆菌、金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、白色念珠菌、大肠杆菌及铜绿假单胞菌。刘岩等[8]研究表明，消糜栓在体外对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有抑制作用，最小抑菌浓度(MIC)分别为1.25%、1.25%、2.5%。周邦靖等[9]研究发现，红升丹和白降丹在体外对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌有较强的杀菌作用，杀菌效力比石炭酸大100倍以上，杀菌机制与其游离出的微量汞离子和病原菌呼吸酶中的硫氢基结合，从而使酶失活有关。苏福友等[10]研究显示，白降丹在体外对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌、白色念珠菌的最小抑菌浓度均在万分之一以下，且完全等同于其最小杀菌浓度，提示白降丹具有强大的广谱杀菌作用。左金明等[11]研究表明，所收集的446株临床分离菌对红升丹的总敏感率为100%，且红升丹对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌均有显著抑制作用。

程艳香等[12]研究表明，二黄散可显著提高高危型人乳头瘤病毒(hrHPV)阳性患者宫颈部hrHPV的转阴率(P<0.01)，显著降低患者血清白介素4(IL-4)和IL-10水平(P<0.05)，显著升高血清γ-干扰素和肿瘤坏死因子水平-α(TNF-α)(P<0.05)。同时，hrHPV滴度的改变与上述因子水平的变化具有相关性，提示二黄散有可能通过调节辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞2(Th2)的表达来平衡机体的细胞免疫和体液免疫，最终发挥清除hrHPV的作用。另有研究显示[13]，二黄散清除hrHPV感染的作用可能与其降低hrHPV的负荷量有关。

1.2 抗炎、镇痛

马应龙麝香痔疮栓(膏)、狗皮膏、生肌玉红膏均可抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，提高小鼠热板法致痛的痛阈。此外，马应龙麝香痔疮栓(膏)能拮抗磷酸组胺所致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性增加，狗皮膏和生肌玉红膏可延长醋酸致痛的疼痛潜伏期，减少小鼠扭体反应次数[14-16]。李元静等[17]研究发现，牙痛一粒丸可提高热板法所致小鼠疼痛的痛阈，抑制甲醛引起的小鼠牙龈持续性炎症。林超岱[18]研究表明，治糜康栓对新鲜蛋清、琼脂、角叉菜胶所致大鼠足肿胀，巴豆油所致气囊肿的炎症渗出以及组胺、前列腺素E2(PGE2)所致的大鼠皮肤毛细血管通透性增加均表现出抑制作用。萨础拉等[19]研究发现，消糜栓能降低热刺激所致小鼠疼痛的痛阈和醋酸致小鼠扭体反应次数，抑制二甲苯致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足趾肿胀及苯酚胶浆致宫颈糜烂大鼠模型阴道渗出液白细胞游走。徐又先[20]研究显示，宫颈炎模型大鼠阴道局部给予二黄散后，其病变部位炎性细胞的数量及浸润程度显著降低，炎症反应明显减轻，较阴性对照组差异有统计学意义(P<0.05)，表明二黄散可以抑制大鼠实验性宫颈炎的炎症反应。二黄散促进宫颈炎症消退可能与其下调模型大鼠宫颈局部TNF-α的表达、上调IL-10的表达，从而使促炎因子与抗炎因子保持在平衡状态有关[21]。

1.3 对血液系统的作用

1.3.1 止血 王红英等[14]以小鼠断尾出血时间测定法对马应龙麝香痔疮膏(栓)的止血作用进行研究。结果显示，痔疮膏及痔疮栓高剂量组小鼠的出血时间分别为(2.45±0.60)、(2.74±1.21) min，较基质对照组[(5.01±1.17) min]差异有统计学意义(P<0.01)，说明该药具有止血作用。

1.3.2 改善血液流变性 彭细果等[22]采用打击造模法制备急性软组织损伤大鼠模型，然后以白酒调制七厘散，局部外敷给药，于给药第2、5、8天检测大鼠的血液流变学指标。结果表明，给药组大鼠的全血黏度和血浆黏度在各时相点较模型组差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，红细胞压积在给药2 d时较模型组差异有统计学意义(P<0.05)，说明该药可改善急性血瘀证大鼠的血液流变性。

1.3.3 改善微循环 姚昶等[23-24]应用模板打洞法形成小鼠机械性全层皮肤创面，结合彩色病理图文分析，系统探讨外用生肌玉红膏、五五丹、九一丹对小鼠机械性创面微循环的影响。结果显示，上述药物均可显著提高小鼠创面肉芽组织中毛细血管增生数和毛细血管扩张度，并减少微血栓的形成。

1.4 促进组织修复与再生

1.4.1 促进溃疡创面愈合 李仪奎等[25]研究表明，冰硼散可以显著加快表皮葡萄球菌和白色念珠菌所致豚鼠口腔黏膜溃疡的愈合及炎症的消退(P<0.05或P<0.01)。邹节明等[7]研究发现，桂林西瓜霜可以显著缩短石炭酸所致大鼠口腔黏膜溃疡的愈合时间(P<0.01)。临床与实验研究均显示，朱红膏可促进慢性皮肤溃疡愈合[26-27]，其作用机制可能为抑菌、抑制创面过度的炎症反应[26，28]，提高创面肉芽组织中总蛋白和羟脯氨酸(Hyp)含量[27]，促进创面角朊细胞及内皮细胞的增殖迁移，改善创面微循环[26]，抑制创面基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-9[29]。陈惠华等[30]研究显示，龙珠软膏能促进兔实验性皮肤溃疡部位坏死物和炎性渗出物的吸收，促进肉芽组织形成及表皮增生。生肌玉红膏为中医外科治疗慢性体表溃疡的经典用药，现代研究[16，23，31-35]认为，其可通过作用于相关细胞、血管、生长因子及创面内环境，对创面愈合的炎症反应期、肉芽组织形成期及重塑期均产生影响，发挥促进创面愈合作用。

1.4.2 促进烧烫伤创面愈合 曾凡波等[36]研究显示，龙珠软膏可显著缩短Ⅲ度烧伤伴金黄色葡萄球菌感染小鼠和Ⅲ度烫伤伴绿脓杆菌感染大鼠的平均生毛时间，提高动物的生存率(P<0.05或P<0.01)。赵春霖等[37]研究表明，生肌玉红膏可显著缩短深Ⅱ度烧伤大鼠的创面愈合时间(P<0.05)，促进创面愈合，其作用机制可能与提高烧伤组织中Hyp水平，进而促进新生胶原合成并调节Ⅰ型和Ⅲ型胶原比例有关。另有研究[38]认为，生肌玉红膏对烧伤动物的免疫调节作用可能是其促进创面愈合机制之一。

1.4.3 促进宫颈糜烂面愈合 桂林西瓜霜外敷治疗宫颈糜烂疗效确切[39-41]，其作用机制可能与抗菌消炎，促进肉芽组织形成，上调宫颈糜烂上皮组织中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)mRNA、血管内皮生长因子(VEGF)mRNA及VEGF蛋白的表达，促进糜烂部纤维母细胞及鳞状上皮细胞再生等过程有关[42-46]。徐又先[20]研究显示，二黄散能够降低大鼠宫颈炎组织中血小板活化因子及前列腺素E2的含量，促进宫颈组织中表皮生长因子(EGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)mRNA转录及蛋白质合成，上调EGF受体蛋白的表达，促进宫颈鳞状上皮细胞再生，从而有利于糜烂组织的修复。

1.4.4 促进骨折愈合 张万强等[47]研究显示，白脉软膏能增加桡骨骨折家兔患肢的着地力，双相调节患肢的肌张力，提升骨痂处的X射线扫描评分，促进骨痂形成过程中骨小梁、骨板的新生以及骨痂的成熟，从而促进家兔桡骨骨折的愈合。进一步研究[48]发现，白脉软膏促进骨折愈合的作用可能与调节骨痂处骨形态发生蛋白2(BMP2)及bFGF的水平有关。

1.4.5 促进损伤神经的修复与再生 郭文华[49]研究发现，应用白脉软膏局部外用可提高大脑中动脉闭塞(MCAO)局灶性脑缺血大鼠的神经功能评分(较模型组差异有统计学意义，P<0.01)，提示该药可促进大鼠神经功能的恢复，并能提高大鼠梗死灶周围区域脑组织中生长相关蛋白-43(GAP-43)的表达，降低大鼠脑内p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)的表达(较模型组差异有统计学，P<0.01)，提示白脉软膏可促进脑梗死大鼠神经元轴突的再生和突触重建，并能抑制神经细胞的凋亡进程。

1.4.6 其他 于艳辉等[50]发现，消糜栓可显著提高小鼠全层皮肤创面的愈合率(P<0.01)。张铭华[51]研究表明，七厘散外敷可促进急性软组织损伤豚鼠的瘀血吸收、水肿消退及肌纤维再生。贺蓉等[52]通过对拔毒生肌散全方及其拆方研究表明，方中汞、铅成分对大鼠破损皮肤的愈合有促进作用。生肌玉红膏可促进大鼠和家兔背部机械性皮肤全层创面及人粪感染大鼠背部创面的愈合[34-35，53]。升丹有“外科圣药”之美誉，对于难愈性创面有独到的疗效[54]。姚昶等[24，55]研究表明，升丹制剂如五五丹、九一丹可清除小鼠机械性创面的坏死组织，促进创面肉芽组织生长，促进和改善创面微循环，减少微血栓的形成，增加创面营养与血供，从而促进创面愈合。另有研究[56]显示，红升丹促进创面愈合的作用可能与其调节创面肉芽组织中TNF、IL-6、IL-2R的水平有关。

1.5 对免疫功能的影响

程艳香等[12]研究显示，二黄散可以调节hrHPV阳性患者体内Th1和Th2的免疫平衡，提高机体的细胞免疫功能。赵春霖等[38]研究表明，生肌玉红膏能提高深Ⅱ度烧伤小鼠的胸腺指数，增强2，4—二硝基氯苯(DNCB)所致的迟发型超敏反应，且可促进血清溶血素生成，提高小鼠单核巨噬细胞的吞噬能力(较烧伤模型组差异有统计学意义，P<0.05；较正常对照组差异无统计学意义，P>0.05)，提示生肌玉红膏对深Ⅱ度烧伤小鼠的非特异性免疫、细胞免疫及体液免疫均有增强作用。

1.6 其他

陈立江等[57]研究表明，四味珍层冰硼滴眼液可显著降低正常家兔的眼睫状肌张力(P<0.01)，且不影响睫状肌的收缩性调节作用，并能解除乙酰胆碱所致的眼睫状肌痉挛(P<0.01)。耿志辉等[58]体外实验研究发现，治糜康栓可提高阴道毛滴虫的死亡率，降低其生长密度，提示该药可体外抑制阴道毛滴虫。冰黄肤乐软膏、治糜康栓及消糜栓均可显著提高磷酸组胺所致豚鼠瘙痒的致痒阈(P<0.01)[2，6，50]。

2 毒理作用

2.1 毒性作用

2.1.1 急性毒性作用 郭巧珍等[59]研究表明，完整皮肤家兔对单次涂抹朱红膏的最大耐受剂量大于2000 mg·kg-1。黄倩[60]研究显示，1041.9 mg·kg-1剂量的红升丹对破损及完整皮肤大鼠均产生明显的急性毒性，毒性反应涉及呼吸系统、消化系统、泌尿系统、神经系统；红升丹的毒性半衰期为3 d，安全剂量为208.5 mg·kg-1(文献报道临床安全用量的20倍)。曹玉娥等[61]研究发现，对家兔破损皮肤单次给予一定量(90、180 mg)的红升丹，可导致家兔血汞水平暂时性升高，谷草转氨酶(AST)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平也有暂时性变化，并出现小叶中心性肝细胞坏死及肾小管直段钙沉积等肝脏和肾脏的病理性改变。

2.1.2 长期毒性作用 曾勇[62]研究表明，对大鼠完整皮肤连续90 d(每天6 h)外敷一定剂量(7.0、3.5、1.75 g·kg-1)的狗皮膏后，大鼠的血铅浓度明显升高，肾脏、肝脏及脑组织中均存在不同程度的铅蓄积(以肾脏为最，血铅、肾脏及肝脏铅含量在停药28 d时仍处于较高水平)。高、中剂量组大鼠的肾脏系数暂时性增高，高剂量组大鼠的尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)在停药28 d时仍处于较高水平，肾脏等器官均未出现明显的病理性改变。分析认为，肾脏为狗皮膏潜在的毒性靶器官，考虑到铅的毒性较为隐匿，推测狗皮膏对肾脏的影响处于尚未造成明显病理性损害的早期阶段。

郭巧珍等[59]研究显示，对完整及破损皮肤家兔连续90 d外敷一定剂量(3.0、15.4、30.8 mg·kg-1)的朱红膏，两种皮肤状态高、中剂量组家兔均出现嗜酸性皮炎改变及肾近曲小管上皮浊肿的病变(高剂量组较中剂量组明显)，高剂量组家兔肾脏等器官出现汞蓄积。停药30 d后，以上病变基本恢复，仅高剂量组少数家兔仍可见近曲小管上皮浊肿，脏器中的汞含量亦明显降低。3.0 mg·kg-1(10倍人临床拟用剂量)为安全剂量。王乐平[63]研究发现，19.04 mg·kg-1剂量(生药计)的朱红膏对大鼠破损皮肤外敷，给药14 d即可引起大鼠肾组织形态学的改变(以肾近曲小管上皮细胞肿胀为主)，给药28 d病变加重，停药后有所减轻，但在观察时间(28 d)内仍未完全恢复。9.52 mg·kg-1(生药计，5倍人临床常用剂量)为安全剂量，给药28 d较为安全。以尿视黄醇结合蛋白(RBP)为损伤指标，朱红膏对大鼠溃疡皮肤连续给药14 d出现肾毒性的最低剂量为152.32 mg·kg-1(生药计)。

对大鼠破损皮肤连续14 d外敷给予拔毒生肌散(240 mg·kg-1)，可造成大鼠皮肤真皮网织层及其深部血管和肾小管的病理性损伤，损伤与方中所含汞、铅成分有关，方中配伍药味可减轻该损伤[52，64]。路艳丽[65]研究显示，拔毒生肌散(剂量分别为100、50、25 mg·kg-1)连续28 d外敷给药，可造成汞成分在破损皮肤大鼠的血液和肾脏中蓄积。蓄积在血液中的汞在停药28 d时即可恢复至正常值，蓄积在肾脏中的汞在停药56 d时仍有一定残留。100 mg·kg-1可引起肾小管的可逆性损伤(停药28 d基本恢复)，50 mg·kg-1为安全剂量，用药周期不宜超过28 d。在同等给药剂量条件下，拔毒生肌散所致疮疡皮肤大鼠的肾毒性大于破损皮肤大鼠的肾毒性，提示临床应用时应考虑具体的损伤条件及创面深度对药物毒性的影响。

陈荣明等[66-67]研究表明，对小鼠皮肤创面连续15 d外敷一定剂量的红升丹(2.7 mg·d-1)、五五丹(2.7、5.4 mg·d-1)、白降丹(0.8 mg·d-1)，可造成小鼠肾脏明显的病理性损害，主要表现为肾小管损伤，且以远曲小管损伤最为明显。成人较长时间外用时，红升丹每次用量不宜超过0.1 g，白降丹不宜超过74 mg。李永刚[68]考察了五五丹(每天0.45、0.15、0.05 g·kg-1)连续28 d外敷及停药7 d对破损皮肤大鼠的肾毒性。结果表明，在观察时间内，实验剂量的五五丹对大鼠肾脏(主要为肾小管)产生了明显的病理性损害，卵巢、子宫、睾丸、肝脏、胸腺、皮肤亦受到不同程度的损害，并诱导肾小管上皮细胞发生凋亡，损害作用和凋亡程度与用药剂量及时间密切相关，且具有一定的可逆性。

2.1.3 皮肤刺激性 黄倩[60]研究显示，破损及完整皮肤豚鼠以1 041.9、625.2 mg·kg-1剂量单次接触红升丹后，均出现红斑及水肿等轻度皮肤刺激性反应。

2.2 脏器早期损伤指标及毒性作用机制

王乐平[63]研究发现，尿RBP较尿NAG更适合用于监测朱红膏的肾脏靶器官早期毒性。路艳丽等[69]研究表明，在拔毒生肌散引起的破损皮肤大鼠肾早期损伤的监测指标中，尿RBP、β2-微球蛋白(β2-MG)、NAG、簇集蛋白(CLU)较SCr、BUN更为敏感，敏感性依次为RBP>NAG>CLU。

朱红膏的肾毒性可能与氧化损伤、金属硫蛋白(MT)及能量代谢等环节有关[63]。红升丹、五五丹、白降丹的肾毒性与增强肾脏脂质过氧化作用有关[66-67]。五五丹促进肾脏细胞凋亡的作用与其调节Bax、Bcl-2及信号转导(NF-κB)凋亡相关蛋白的表达水平有关[68]。

3 结语

综上所述，含矿物类中药外用制剂大多具有抗菌、抗炎、镇痛、促进组织修复与再生等药理作用，部分制剂尚可作用于血液系统和免疫系统。对受试动物可产生一定的毒性作用和皮肤刺激性，毒性作用集中表现为制剂中的重金属(主要为汞和铅)在血液和肾脏等脏器的蓄积，并可导致以肾脏为主的脏器的病理性损伤。肾毒性机制涉及氧化损伤、MT、能量代谢和细胞凋亡等环节。

含矿物药外用制剂在临床应用时需考虑用药剂量、周期及患者病情差异，并需密切监测相关损伤指标。但从整体来看，对于含矿物类中药外用制剂药理毒理作用的研究尚不够深入和全面，在今后研究中应加以重视，以充分保证其临床应用的安全性和有效性。

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Research Progress on Pharmacological and Toxicological Effects of External Preparation Containing Mineral Chinese Medicine

QIAO Tingting1，LIU Shengjin1*，LIN Ruichao2，WU Dekang1*，FANG Fang1

(1.SchoolofPharmacy，NanjingUniversityofChineseMedicine，JiangsuCollaborativeInnovationCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrialization，NationalandLocalCollaborativeEngineeringCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrializationandFormulaeInnovativeMedicine，Nanjing210023，China；2.SchoolofPharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China)

The clinical application of external preparation containing mineral Chinese medicine has a long history.Also，their curative effect is distinct.However，pharmacodynamic and toxicological studies on the preparation have long been ignored.Lately，the safety of traditional Chinese medicine preparation has aroused wide concern.In this paper，we reviewed the pharmacological and toxicological effects of the preparation to provide references for further study and rational use of them.

Mineral Chinese medicine；external preparation；pharmacological effects；toxicological effects；Safety；quality control

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.9.003

2015-05-26)

2015年度中医药行业专项(2015468004-4-2-1)；江苏高校优势学科建设工程资助项目(二期)；江苏高校品牌专业建设工程资助项目(PPZY2015A070)

*

刘圣金，讲师，研究方向：中药鉴定与品质评价、矿物药研究；Tel：025-85811511，E-mail：13770653305@139.com； 吴德康，教授，研究方向：中药鉴定与品质评价、矿物药研究；Tel：(025)85811511，E-mail：wudekang2008@126.com