适合中国人群的非酒精性脂肪肝简易筛检工具研究

石福艳，赵　倩，雷淑林，潘　静，杨丽平

适合中国人群的非酒精性脂肪肝简易筛检工具研究

石福艳，赵倩，雷淑林，潘静，杨丽平

目的设计一个适合中国人群的、能够快速筛检非酒精性脂肪肝(NAFLD)的简易筛检工具，进而为其有效管理及防治提供科学依据。方法采用横断面病例对照研究设计方法，以2013年1月1日—8月31日在西京医院体检中心接受健康体检的15 000名成年人为研究对象。每名研究对象均接受肝脏超声检查、人体学测量、实验室检查及问卷调查4种评估。采用SAS 9.2和SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，基于多因素Logistic回归分析的结果，构建NAFLD筛检指数。结果15 000名研究对象中有4 573人被排除，最终纳入10 427人，经超声诊断，其中有2 215人被诊断为NAFLD，为病例组;其余8 212人为对照组。将10 427名研究对象随机分成两组，其中一组为训练样本(n=5 213)，另一组为验证样本(n=5 214)。逐步多因素Logistic回归分析显示，体质指数(BMI)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)对NAFLD的影响有统计学意义(P＜0.05)。这些变量被用于构建NAFLD筛检指数:NAFLD指数=2×BMI+TG+FPG－6×(AST/ALT)。该指数在训练样本中的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.843〔95%CI(0.831，0.855)〕，在验证样本中的ROC曲线下面积为0.848〔95%CI(0.837，0.860)〕。结论NAFLD指数是一个针对中国人群的简单的、有效的NAFLD筛检工具，其可为进一步的评价和/或详尽的生活方式治疗筛选对象提供依据，并有可能增加筛检的成本效益值。

非酒精性脂肪肝;筛检;脂肪肝疾病指数

石福艳，赵倩，雷淑林，等.适合中国人群的非酒精性脂肪肝简易筛检工具研究［J］．中国全科医学，2015，18 (28):3464－3468.［www.chinagp.net］

Shi FY，Zhao Q，Lei SL，et al．A simple screening tool for nonalcoholic fatty liver disease among Chinese population［J］．Chinese General Practice，2015，18(28):3464－3468.

脂肪肝是一种由多种原因引起的脂肪代谢失调，以肝内脂肪累积为特征的疾病。脂肪肝与肥胖、胰岛素受阻及代谢综合征等紧密相关。近年来，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病率增长迅速，目前已成为许多国家最常见的慢性肝部疾病［1］。美国NAFLD的患病率为20%～30%;韩国成人的患病率为16.1%～27.2%;我国由于诊断标准和人群特征的差异，目前其总体患病率仍然未知。随着肥胖率的快速增长，NAFLD的患病率在过去7～10年内近乎翻倍［2－4］。如此高的NAFLD患病率是一个很严重的公共卫生问题，因为患者的全因死亡率更高，而且会增加肺炎和心脑血管疾病等的死亡风险［5］。尽管组织活检是NAFLD的首推诊断方法，但是在社区筛检中并不常用。目前NAFLD较为常用的诊断手段是通过生物化学标准和肝脏影像技术如超声、CT、MRI等进行诊断。但是，这些影像学技术在大规模筛检无症状个体中的成本较高，且效率不高。因此，迫切需要一种能够有效筛检NAFLD的简单、无创伤的方法/工具，进而为其有效管理提供依据。鉴于此，本研究拟基于实验室生化指标及人体测量学数据，设计一种适用于中国人群的NAFLD简易筛检工具，现报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2013年1月1日—8月31日在西京医院行常规体检的15 000名成年体检者为研究对象。排除标准: (1)过度饮用酒精(＞20 g/d);(2)过去6个月内服用过促使肝部脂肪堆积的药物;(3)血清乙肝表面抗原(HBsAg)、抗丙型肝炎抗体(anti－HCV)阳性;(4)其他肝脏疾病。本研究采用横截面病例对照研究设计方法，研究设计获得陕西省伦理委员会的批准。

1.2NAFLD的诊断标准本研究通过超声诊断NAFLD。超声

诊断标准包括:(1)肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，肝实质的明亮回声均匀，与隔膜、门静脉和肝静脉边界分界清楚，回声强于肾脏;(2)肝实质回声与外围门静脉、肝静脉的边界显示不清;(3)肝脏远场回声逐渐衰减，隔膜及血管结构模糊不清［6］。

1.3研究方法每名研究对象均接受肝脏超声检查、人体学测量、实验室检查及问卷调查4种评估。(1)肝脏超声检查由经验丰富但对实验室检查和临床结果不知晓的放射科医师执行。(2)体质量和身高由体检中心两位经验丰富的医师测量，每人重复测量两次，取平均值。体质指数(BMI)的计算公式为:BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。收缩压和舒张压测量两次(1 d内)，取平均值用于分析。(3)实验室检查包括:尿素氮、肌酐、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总蛋白、清蛋白、球蛋白、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶(ALP)、γ－谷氨酰转肽酶、乙肝表面抗原及抗丙型肝炎抗体。于餐后12 h且在上午10:30之前空腹抽取静脉血，所有生化检验在同一个实验室进行。(4)问卷调查内容包括研究对象的社会人口学特征、病史(临床诊断、用药)以及糖尿病、高脂血症及高血压等疾病情况。

1.4统计学方法采用SAS 9.2和SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验;计量资料以(±s)表示，采用u检验。对照组与病例组的OR(95%CI)采用单因素Logistic回归分析。将单因素分析中OR值有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析;然后将受试者工作特征(ROC)曲线下面积＞0.60和/或OR值有统计学意义的变量纳入逐步多因素Logistic回归分析，纳入和排除标准分别为0.05和0.1［7］。基于多因素Logistic回归分析的结果，构建一个包含具有代表性变量的简单筛检指数，用于筛检NAFLD。所有检验为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1研究对象的一般特征15 000名研究对象中，有4 573名因为以下原因被排除:乙肝表面抗原阳性、抗丙型肝炎抗体阳性、过量饮酒、服用已知可产生促使肝部脂肪堆积的药物、患有其他肝脏疾病。在10 427名研究对象中，经超声诊断，有2 215人被诊断为NAFLD，为病例组;其余8 212人为对照组。10 427人中，男7 083人(占67.93%)，其中对照组中男5 145人(占62.65%)，病例组中男1 938人(占87.49%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=494.170，P＜0.001)，研究对象的其他一般特征见表1。

2.2NAFLD筛检指数的构建将10 427名研究对象随机分成两组，其中一组为训练样本(n=5 213)，另一组为验证样本(n=5 214)。基于训练样本建立NAFLD筛检指数，以验证样本对筛检指数进行验证。

2.2.1训练样本中病例组和对照组的临床特征比较在训练样本中，单因素分析结果表明，除了尿素氮、高密度脂蛋白外，病例组与对照组其余临床特征比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，见表2)。

2.2.2NAFLD筛检指数变量筛选经单因素分析后，将OR值有统计学意义的变量进一步进行多因素Logistic回归分析，结果见表3。由于ALT、AST及AST/ALT之间存在严重的交互作用及共线性，为了防止这些交互作用及其共线性，本研究对有较高ROC曲线下面积(＞0.60)和/或OR值有统计学意义的代表性变量进一步进行逐步多因素Logistic回归分析，将变量间的交互作用及多重共线性校正后，结果表明，BMI、TG、FPG、AST/ALT对NAFLD的影响有统计学意义(P＜0.05，见表4)。

2.2.3NAFLD筛检指数的建立在多因素Logistic回归模型中，患有NAFLD的概率为:(方程1)。为了简化方程，本研究对其取自然指数形式，且对乘法因子除以FPG的系数0.209以便使各乘法因子的系数转化为整数。最后，可推导出一个用于预测NAFLD的简单指数。该指数为:NAFLD指数=2×BMI+TG+FPG－6×(AST/ALT)。

2.2.4训练样本中NAFLD指数的特性在训练样本中，NAFLD指数与方程1的特性近似(P=1.000)。NAFLD指数预测NAFLD的ROC曲线下面积为0.843〔95%CI(0.831，0.855)〕，见图1。BMI也可预测NAFLD，其ROC曲线下面积为0.797〔95%CI(0.784，0.811)〕，低于NAFLD指数的ROC曲线下面积值(P＜0.001)。

2.3验证样本中NAFLD指数的验证在验证样本(1 117个病例和4 097个对照)中，NAFLD指数的ROC曲线下面积为0.848〔95%CI(0.837，0.860)〕，该结果与训练样本的结果相似。

表1　10427名研究对象的临床特征(±s)Table 1Clinical features of the 10 427 subjects

表1　10427名研究对象的临床特征(±s)Table 1Clinical features of the 10 427 subjects

临床特征总体(n=10 427)对照组(n=8 212)病例组(n=2 215)u值P值＜0.001体质指数(kg/m2)23.73±3.2723.01±3.0026.42±2.76－50.697＜0.001收缩压(mm Hg)118.84±15.12116.94±14.56125.91±15.09－24.907＜0.001舒张压(mm Hg)77.40±11.2575.99±10.8082.59±11.33－25.248＜0.001尿素氮(mmol/L)5.22±10.285.14±9.515.52±12.74－1.5490.189肌酐(μmol/L)75.84±15.7475.02±15.7878.87±15.24－10.262＜0.001空腹血糖(mmol/L)5.35±1.115.24±0.945.76±1.52－15.259＜0.001总胆固醇(mmol/L)4.65±1.124.57±1.104.96±1.12－14.431＜0.001三酰甘油(mmol/L)1.73±1.601.50±1.442.61±1.82－26.577＜0.001高密度脂蛋白(mmol/L)1.36±1.541.38±1.721.30±0.392.2150.027低密度脂蛋白(mmol/L)2.84±1.162.78±1.243.05±0.77－10.025＜0.001丙氨酸氨基转移酶(U/L)24.04±13.2222.93±12.2728.16±15.57－22.572＜0.001天冬氨酸氨基转移酶(U/L)29.04±26.8925.37±23.3342.65±33.94－14.635＜0.001总蛋白(g/L)74.48±7.3574.32±7.9675.05±4.36－4.124＜0.001清蛋白(g/L)47.51±3.3947.36±3.3048.06±3.64－8.201＜0.001球蛋白(g/L)26.94±3.5926.92±3.5527.01±3.75－1.0800.280总胆红素(μmol/L)15.76±6.0715.71±6.0715.97±6.08－1.8370.066直接胆红素(μmol/L)4.04±1.954.07±1.983.93±1.843.0090.003碱性磷酸酶(U/L)64.71±22.9464.10±22.8166.95±23.27－5.121＜0.001 γ－谷氨酰转肽酶(U/L)30.75±34.7225.76±26.2749.24±51.79－20.631年龄(岁)38.20±10.4837.74±10.4739.94±10.36－8.829＜0.001

表2　训练样本中病例组和对照组的临床特征比较(±s)Table 2Comparison of clinical features between case group and control group in the training sample

表2　训练样本中病例组和对照组的临床特征比较(±s)Table 2Comparison of clinical features between case group and control group in the training sample

注:ROC=受试者工作特征

曲线下面积年龄(岁)37.79±10.3839.74±10.385.530＜0.0011.017(1.011，1.023)临床特征对照组(n=4 115)病例组(n=1 098)u值P值OR(95%CI)ROC 0.749 0.562体质指数(kg/m2)23.02±3.0026.36±2.7535.014＜0.0011.451(1.412，1.491)0.798收缩压(mm Hg)117.06±14.71126.16±15.2218.003＜0.0011.039(1.035，1.044)0.675舒张压(mm Hg)76.01±10.8982.61±11.5417.620＜0.0011.053(1.047，1.060)0.678尿素氮(mmol/L)5.15±9.925.84±18.051.6870.0921.004(0.999，1.008)0.577肌酐(μmol/L)75.23±16.2779.23±15.317.324＜0.0011.015(1.011，1.019)0.578空腹血糖(mmol/L)5.25±0.955.74±1.4710.606＜0.0011.436(1.346，1.531)0.634总胆固醇(mmol/L)4.55±1.054.94±1.189.862＜0.0011.372(1.286，1.464)0.608三酰甘油(mmol/L)1.49±1.642.62±1.9517.591＜0.0011.693(1.601，1.791)0.760高密度脂蛋白(mmol/L)1.40±2.391.30±0.47－1.2940.1960.614(0.489，0.771)0.442低密度脂蛋白(mmol/L)2.76±0.733.04±0.7810.950＜0.0011.634(1.493，1.789)0.604丙氨酸氨基转移酶(U/L)25.02±19.0244.27±37.7016.371＜0.0011.033(1.030，1.037)0.750天冬氨酸氨基转移酶(U/L)22.92±11.8028.37±16.9210.047＜0.0011.030(1.024，1.036)0.642总蛋白(g/L)74.42±10.2875.09±4.232.109＜0.0011.008(0.996，1.020)0.551清蛋白(g/L)47.36±3.2748.09±4.266.110＜0.0011.068(1.044，1.091)0.563球蛋白(g/L)26.94±3.5827.06±3.641.005＜0.0011.010(0.991，1.028)0.510总胆红素(μmol/L)15.79±6.2816.03±6.171.142＜0.0011.006(0.996，1.017)0.517直接胆红素(μmol/L)4.10±2.133.99±1.97－1.494＜0.0010.974(0.940，1.008)0.478碱性磷酸酶(U/L)64.07±21.6866.48±22.673.1550.0021.005(1.002，1.008)0.534 γ－谷氨酰转肽酶(U/L)25.98±26.0548.76±43.3116.647＜0.0011.021(1.019，1.024)

表3　代表性变量的多因素Logistic回归分析结果Table 3Results of multivariate logistic regression analysis of representative variables

表4　代表性变量的逐步多因素Logistic回归分析结果Table 4Results of multivariate logistic regression analysis of representative variables

图1　训练样本的受试者工作特征曲线Figure 1ROC curve for training sample

3　讨论

到目前为止，还没有能够准确诊断NAFLD的特异生物指标。活检是推荐的诊断方法［8］，但活检具有创伤性，且其具有0.5%的并发症发生率，因而其使用受到一定的限制［9］。一些非创伤性的放射影像技术，如超声、CT及MRI等具有一定的准确性，目前被推荐为诊断NAFLD的重要技术［10－12］。然而，使用影像学技术进行大规模的筛检，成本较高。所以，迫切需要一个可以识别NAFLD高危人群的简单、非侵入性的方法及工具。

以往许多研究也曾试图建立用于NAFLD筛检的简单、有效的工具，如NAFLD评分［13］。另外还有SteatoTest［14］，用来识别2～4级不同病因的患者，该工具包括12个临床变量: ALT、α2－巨球蛋白、载脂蛋白、结合珠蛋白、总胆红素、C－谷氨酰转肽酶、胆固醇、TG、FPG、年龄、性别及BMI。本研究中没有α2－巨球蛋白和载脂蛋白等，因而不能采用该工具进行评价。意大利研究者将生物化学指标和人体学测量指标相结合(包括BMI、腰围、γ－谷氨酰转肽酶及血清TG水平)设计了一个适合意大利人群的脂肪肝指数(FLI)，当该指数＜30时可排除患有脂肪肝的可能;如果该指数≥60，则怀疑患有脂肪肝［15］。将该工具用于本研究人群进行验证，其结果表明该工具不适合中国人群，因为中国人的腰围和BMI远远低于高加索人。Lee等［16］根据韩国人口特点设计一个适合韩国人群的脂肪肝预测指数，即HIS，该指数包括BMI、ALT/AST、性别及糖尿病。HIS检测脂肪肝患者的准确性为0.812。尽管中国人和韩国人的BMI和腰围大小近似，但将HIS用于本研究人群中验证时，在本研究训练样本和验证样本中的ROC曲线下面积分别为0.770〔95%CI(0.768，0.792)〕和0.781〔95%CI(0.772，0.794)〕，均低于本研究中NAFLD筛检指数的曲线下面积值(P＜0.05)。由此可知，以上的研究指数/工具均不适合中国人口。

本研究采用BMI、FPG、TG及AST/ALT设计了一个简单的NAFLD指数:NAFLD指数=2×BMI+TG+FPG－6 ×(AST/ALT)。NAFLD指数的ROC曲线下面积为0.843〔95%CI(0.831，0.855)〕。该指数在验证样本中进行了验证，曲线下面积为0.848〔95%CI(0.837，0.860)〕，与训练样本的分析结果相似。

本研究设计的NAFLD指数也存在一些缺陷。第一，本研究未对单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进行区分，所以NAFLD指数不能对NAFLD的严重程度进行分级;第二，本研究采用的是横断面设计方法，所以潜在的偏倚可能会影响研究结果;第三，本研究采用了超声检查结果而并非活检检查结果作为诊断标准，超声检查的灵敏度会随着肝脂肪含量的变化而变化，这样可能会产生诊断偏倚。所以NAFLD指数在全人群中的应用效度需要进一步进行验证。

总之，本研究设计的NAFLD指数有一定的准确度，可作为一个经济有效的、非侵入性的预测NAFLD的工具。

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A Simple Screening Tool for Nonalcoholic Fatty Liver Disease Among Chinese Population

SHI Fu－yan，ZHAO Qian，LEI Shu－lin，et al.DepartmentofHealth Statistics，SchoolofPublic Health，WeifangMedicalCollege，Weifang 261053，China

Objective To design a simple screening tool that can be used for the fast screening of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)among Chinese people，in order to provide scientific

for the effective management，prevention and treatment of NAFLD.MethodsIn this cross－sectional case control study，we enrolled 15 000 adults who received physical examination in Xijing Hospital from January 1 to August 31，2013.The subjects received liver ultrasonography，anthropometric measurement，laboratory examination and questionnaire survey.SAS 9.2 and SPSS 13.0 were used to conduct statistic analysis，and NAFLD screening index was constructed based on the results of multivariate logistic regression analysis.ResultsAfter the exclusion of 4 573 subjects，we at last enrolled 10 427 subjects.Through ultrasonic diagnosis，2 215 subjects were diagnosed with NAFLD and were assigned into case group;the rest 8 212 subjects were enrolled as control group.The 10 427 subjects were randomly divided into two samples:training sample(n=5 213)and verification sample(n=5 214).Stepwise multivariate logistic regression analysis showed that BMI，TG，FPG and AST/ALT had significant influence on NAFLD(P＜0.05).These variables were used to construct NAFLD screening index:NAFLD index=2×BMI+TG+FPG－6×(AST/ALT).The AUC of the index was 0.843〔95%CI(0.831，0.855)〕in the training sample and was 0.848〔95%CI(0.837，0.860)〕in the verification sample.ConclusionNAFLD index is a simple and effective NAFLD screening tool for Chinese people.It can screen patients who need further evaluation and/or specific living style management and may increase the cost－effectiveness of screening.

Nonalcoholic fatty liver disease;Screening;Fatty liver disease index

R 575.5

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.28.018

2015－06－20;

2015－08－31)

(本文编辑:闫行敏)

261053山东省潍坊市，潍坊医学院公共卫生学院卫生统计学教研室(石福艳);中国人民解放军第四军医大学西京医院健康医学中心(赵倩，雷淑林，潘静，杨丽平)

杨丽平，710032陕西省西安市，中国人民解放军第四军医大学西京医院健康医学中心;

E－mail:ylp_1971@163.com