恶性肿瘤中心静脉置管术后血栓形成的预防

苏静?薛凌飞?胡红超

[摘要] 目的 探讨中心静脉置管术后低分子肝素预防血栓形成的临床意义。 方法 对该院收治的进行中心静脉置管术的恶性肿瘤患者按随机数字表分成治疗组和对照组。治疗组230例在中心静脉置管术后采用低分子肝素抗凝治疗，对照组230例不予抗凝治疗。 结果 治疗组发生血栓10例，对照组发生血栓26例，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；在Caprini评分中极高危患者的血栓发生率较高危患者发生率高，但无统计学意义（P>0.05）。 结论 恶性肿瘤患者中心静脉置管术后给予低分子肝素抗凝治疗，副反应轻，血栓的发生率明显下降，有临床推广意义。

[关键词] 中心静脉置管；血栓；低分子肝素；抗凝

[中图分类号] R473.73 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）16-160-04

Prevention of postoperative thrombosis after central venous catheter for malignant tumor

SU Jing XUE Lingfei HU Hongchao

Sanmenxia Central Hospital，Sanmenxia 472000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of low molecular heparin in the prevention of postoperative thrombosis after central venous catheter for malignant tumor. Methods 460 patients with malignant tumor who were admitted to our hospital and were indwelled central venous catheter were randomly divided into a treatment group and a control group according to the random number table.230 patients of the treatment group were given anticoagulant therapy with low molecular heparin after central venous catheter， while 230 patients of the control group were not given anticoagulant therapy. Results 10 patients in the treatment group were founded thrombosis，while 26 patients in the control group were founded thrombosis.The difference between two groups was statistically significant（P<0.05），and had statistical significance；However，the Caprini score of the thrombosis incidence of ultra high-risk patients was relatively high compared with that of the high-risk patients，but the difference had no statistical significance （P>0.05）. Conclusion Anticoagulation therapy with low molecular heparin after central venous catheter for malignant tumor has little side effects，can significantly decrease incidence of thrombosis and has clinical promotion significance.

[Key words] Central Venous Catheter；Thrombosis；Low molecular heparin；Anticoagulation

恶性肿瘤患者化疗及支持治疗输液时间长，且常需使用脂肪乳、化疗药物、甘露醇等刺激性及高渗性液体，对外周血管损伤大。中心静脉置管为患者提供了一种方便、痛苦少、流畅的输液方式。但肿瘤患者血液多处于高凝状态，血栓发生率明显增高。据报道，恶性肿瘤患者发生静脉血栓危险性是普通人群的7倍[1]；中心静脉置管的患者发生静脉血栓栓塞的风险更是明显增加[2-3]。为探讨抗凝治疗能否降低导管相关性血栓的发生率，本院自2010年6月～2014年6月对中心静脉置管的患者采用抗凝治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部患者均为2010年6月～2014年6月本院收治的恶性肿瘤患者，符合入组条件的共有460例。入组标准：（1）病理证实的恶性肿瘤；（2）进行中心静脉置管（经外周静脉置入的中心静脉导管或锁骨下静脉置管）；（3）住院治疗；（4）置管前患者无凝血功能异常；（5）无抗凝治疗禁忌证：排除消化道溃疡、脑出血、肝素过敏。采用随机数字表法分为抗凝组（治疗组）和观察组（对照组）。其中治疗组年龄为15～85岁，平均（46.2±1.5）岁，男116例，女114例，对照组年龄21～83岁，平均（47.1±1.9）岁，男112例，女118例。治疗组锁骨下静脉置管例数为98例（A组），经外周中心静脉置管例数为132例（a组），对照组锁骨下置管例数为109例（B组），经外周中心静脉置管例数为121例（b组）。Caprini模型分级：治疗组中高危组为162例，极高危组为68例，观察组中高危组为154例，极高危组为76例，治疗组与对照组在年龄、别、endprint

Caprini风险等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗组病例全部完成抗凝治疗计划。本研究方案经我院医学伦理委员会批准，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

治疗组的患者在置管后按照护理常规在静脉滴注前给予肝素钠+生理盐水冲管，静脉滴注后给予肝素钠+生理盐水封管，输液间歇期每周2次进行肝素钠+生理盐水进行冲管护理，并在置管后7天内采用低分子肝素钠抗凝治疗，每日1次。对照组患者置管后按照护理常规给予肝素钠+生理盐水冲管，输液间期每周2次进行肝素钠+生理盐水冲管护理。住院期间所有患者每周复查D2聚体。两组病例在出现D2聚体升高或者临床有肢体肿胀、疼痛、颜色改变时采用彩色多普勒超声检查确认是否有血栓形成。

1.3 观察指标

在住院期间每周复查凝血五项及血常规，包括PT、APTT、凝血酶原活动度、INR、Fib、D2聚体。当D2聚体高于正常值0.5时，行彩色多普勒超声检查置管所属静脉以明确是否有血栓形成，同时住院期间每日检查置管周围，发现有红、肿、疼痛及颜色改变时行彩色多普勒超声检查。观察每组患者血栓的发生率，Caprini分级的血栓发生例数以及抗凝治疗的不良反应。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS17.0对基线资料和相关数据进行统计学处理分析。本研究中所有计数资料均采用t检验，所有计量资料均采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血栓发生率比较

临床观察到治疗组应用低分子肝素抗凝治疗无明显不良反应，6例患者有注射部位皮下出血，1例脑梗死的患者出现梗死灶周围的少量渗血。发生深静脉血栓的10例，其中肺癌3例，乳腺癌2例，胃癌1例，结直肠癌2例，宫颈癌1例，食管癌1例。对照组发生深静脉血栓的26例。其中肺癌7例，乳腺癌4例，胃癌4例，结直肠癌3例，宫颈癌3例，卵巢癌1例，头颈部癌2例，肝癌1例，胰腺癌1例，治疗组与观察组两组比较血栓发生率差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。治疗组锁骨下静脉置管人数为98例（A组），经外周中心静脉置管例数为132例（a组），对照组锁骨下置管例数为109例（B组），经外周中心静脉置管例数为121例（b组）。由表1可知，治疗组与观察组两组比较血栓发生率差异具有统计学意义，从表2可知无论是治疗组还是观察组，锁骨下中心静脉置管静脉血栓的发生率虽均高于经外周中心静脉置管，差异无统计学意义（P>0.05），经外周静脉置入的中心静脉导管或锁骨下静脉置管两组分别进行组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），从上述可知无论是经外周静脉置入的中心静脉导管或锁骨下静脉置管，其血栓发生率没有统计学差异，结果表明血栓发生率主要与是否采用低分子肝素抗凝治疗有关，而与采用何种静脉置管方式无关。见表2。

治疗组与对照组组内比较，P值分别为0.876、0.484，表示两种置管方式的PICC血栓发生率无统计学差异；PAB表示两组锁骨下静脉置管方法中PICC血栓发生率，Pab表示两组经外周中心静脉置管方法中PICC血栓发生率，P值分别为0.054、0.052，表示两种置管方式下的PICC血栓发生率无统计学差异。

2.2 发生血栓的患者Caprini模型风险比较

因所有入组患者均为恶性肿瘤及中心静脉置管的患者，所以所有患者按照Caprini分级可分为高危组（162例）与极高危组（68例）。发生血栓的患者根据Caprini风险分级在治疗组：高危组7例（4.32%），极高危组3例（4.41%）。抗凝治疗在高危组与极高危组静脉血栓的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 不良反应

治疗组使用低分子肝素共出现血小板I～Ⅱ度降低2例，经对症治疗后症状消失，未见其他不良反应。

3 讨论

已有研究表明，恶性肿瘤的第二大成因为血栓的形成。据统计根据ASCO的报告，血栓栓塞导致的恶性肿瘤发病率为4%～20%，而高达50%的恶性肿瘤患者在进行尸检时发现体内有血栓的形成。有研究证实，影响血栓形成的因素主要有3个方面：血液的高凝状态，静脉内膜损伤和静脉血流迟缓[4]，而大多数恶性肿瘤患者血液一般都会处于高凝的状态尤其是当患者在进行化疗时。King 等[5]认为影响血栓形成的重要原因之中抗肿瘤药物所造成的影响是不可忽视的，化疗药物所导致的血管内皮组织损伤，会直接造成恶性肿瘤患者在治疗时会形成静脉血栓。肿瘤患者行动障碍、接受外科手术需卧床、淋巴结或肿瘤压迫血管、营养不良引起的低蛋白血症、化疗后呕吐引起的血液浓缩均可致血流动力学发生改变。肿瘤细胞与凝血系统的活化之间关系密切，通过组织因子和凝血因子直接启动外源凝血途径和激活因子X，肿瘤细胞可直接激活血小板进而产生粘附、聚集和释放反应[6]导致整个凝血系统发生改变。中心静脉置管在损伤血管内皮的基础上作为异物长期刺激血管、化疗药物也会加重内皮细胞损伤、内皮下胶原暴露更是增加了血栓形成的风险。

中心静脉置管为患者进行静脉高营养、化疗及抢救补液提供了方便、快速、安全的给药途径，但因肿瘤患者处于高凝状态，中心静脉置管增加了血栓形成的风险，虽然在2008年美国胸科医师学会（ACCP）关于抗栓与血栓预防指南并未推荐中心静脉置管肿瘤患者在化疗期间预防性应用低分子肝素治疗，但基于在Caprini评分表中对于中危、高危、极高危患者需要应用低分子肝素的原则，该篇为探讨低分子肝素在恶性肿瘤患者进行中心静脉置管后能否起到预防血栓形成的作用，选择了恶性肿瘤中心静脉置管患者进行预防性低分子肝素治疗。抗凝血酶的活性得到了增强是低分子肝素起到抗凝作用的主要原理。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是肝素的短链制剂，和普通肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性凝血酶抑制剂。与普通肝素的区别在于，由于其抑制血小板的功能有所减弱，减少了临床患者出血的不良反应时间的发生率，低分子肝素的半衰期约为普通肝素的4倍，生物利用度高达90%以上（普通肝素为30%～40%）[7]，但是在应用后APTT指标与普通肝素基本相当，不需凝血的监测；此外，低分子肝素对抗凝血酶的作用相对较小，主要为抗FXa，而对凝血因子的抑制作用较强，既能够在达到有效抗凝浓度的同时又可以显著减少肝素所致的并发出血等不良反应。且与普通肝素的半衰期相比，且半衰期更长，减少了给药次数，增加了患者用药依从性，间接降低了患者的经济负担[8]。同时，由于其临床效果较好，不良反应少，能促进内皮释放纤溶酶从而增强人体内纤溶活性，因此，与普通肝素相比较，低分子肝素抗凝更有效、更安全[9-12]。低分子肝素与华法林比较，其出血风险与华法林相当，但治疗后血栓的复发风险要低于华法林，且较之普通肝素有更好的安全性和有效性[13]。此外，低分子肝素在抗凝的同时还具有抗肿瘤作用，对于提高肿瘤患者的生存率有所帮助[14]。本研究发现，低分子肝素抗凝治疗效果良好，且安全性较好，未见严重不良反应发生，临床可根据患者体征适当调节治疗方案，并根据患者体重换算低分子肝素用量，则能进一步保证用药安全。本研究发现，低分子肝素的短期疗效能够直接影响到抗肿瘤治疗疗效，因此，采用有效的抗血栓治疗能够显著提高临床抗肿瘤的作用效果。已有文献表明，在使用低分子肝素之前，通过科学的检查和诊断，明确患者恶性肿瘤的血栓前状态，为进一步制定治疗方案提供科学依据，针对患者血栓前状态合理的应用低分子肝素进行抗凝治疗，可以使患者受益，本研究认为，抗凝防栓应该列入肿瘤治疗的综合治疗范畴。endprint

经过上述的临床观察，在Caprini评分危险度较高的恶性肿瘤患者进行深静脉置管后，常规给予低分子肝素抗凝治疗在预防血栓发生方面具有临床意义，与不进行抗凝治疗的患者在预防血栓的发生率方面有统计学意义。安全有效，值得临床推广。

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（收稿日期：2015-04-22）endprint