厄贝沙坦缓释微丸的制备及体外释药特性的考察

叶星辰?吕竹芬?陈燕忠

[摘要]目的 制备厄贝沙坦缓释微丸，并对其体外释放度进行考察。 方法 采用流化床包衣技术，以丙烯酸树脂类Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55混合水分散体为包衣材料，制备缓释微丸。考察不同释放介质、转速对其体外释药行为的影响。 结果 优化后的包衣处方为Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55的比例为4︰1，抗粘剂和致孔剂的用量分别为聚合物干重的75%及20%，增重10%，熟化24h，释放介质的pH值对微丸释药的影响最明显，其体外释药过程符合一级释药模型。 结论 成功制备了厄贝沙坦缓释微丸，经考察其释放度符合要求。

[关键词]厄贝沙坦；缓释微丸；体外释放

[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）16-44-04

Preparation of irbesartan sustained-release pellets and in vitro drug release investigation

YE Xingchen LV Zhufen CHEN Yanzhong

Institute of Pharmacology， Guangdong Pharmaceutical University，Key Laboratory of New Dosage Forms of Drugs， Guangzhou 510006， China

[Abstract] Objective To prepare irbesartan sustained-release pellets， and to investigate the in vitro release. Methods To prepare irbesartan sustained-release pellets by using of mini-fluidized bed spray coater with the aqueous dispersion coating material combined the acrylic resins of Eudragit NE30D and Eudragit L30D-55. To investigate the influence of different release medium and speed on drug release profile in vitro. Results The proportion of Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55 in optimizational formula of coating was 4︰1， the amount of antisticking agent and pore-forming agent dry weight of polymer was respectively 75% and 20%， the weight had increased 10% with aging 24h. The pH of release medium has the most significantly influence， the process of in vitro release was accorded with first-order drug release model. Conclusion The preparation of irbesartan sustained-release pellets is successful， and the in vitro release of which is meet the requirement.

[Key words] Irbesartan； Sustained-release pellets； In vitro release

高血压主要表现为体循环动脉血压的增高，可直接导致脑、肾脏、心脏等多个脏器的并发症。时辰药理学研究表明人类的血压变化存在一定的昼夜节律性，凌晨觉醒前后血压迅速上升，是高血压患者心脑血管事件发生的高峰段[1-2]。厄贝沙坦是新一代的高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，降压作用平稳而持久，较其他同类药物副作用少，同时也是被欧盟首次批准的高血压、2型糖尿病早期及肾病晚期患者的主要降压药[3]。微丸剂可通过不同的处方工艺，使药物达到不同的释药速率，以实现药物的定时、定位和定速释放[4]。将厄贝沙坦制成缓释微丸可使药物在体内缓慢释放，产生持续而稳定的降压作用，防止清晨血压骤升[5]。

1 仪器与材料

Aeromatic型流化床（NIRO，德国），ZR-4型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂），高效液相

色谱仪（Dionex Corp），BS224S型精密分析天平（Sartorius仪器有限公司），CP225D型精密分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司），GZX-9246MBE型干燥箱（上海博讯实业有限公司医疗设备厂）。

厄贝沙坦含药丸芯（自制），厄贝沙坦对照品（深圳迈瑞尔化学技术有限公司，含量99.75%），Eudragit（NE30D、L30D-55，德固赛），聚乙二醇6000（PEG6000，卡乐康辅料公司），滑石粉（广州杰辅），其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 色谱条件[6] 色谱柱：Diamonsil C18（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：乙腈︰0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液（用磷酸调节pH值至3.0）=45︰55；流速：1mL/min；检测波长：245nm；柱温：30℃；进样量：10μL。endprint

2.1.2 标准曲线的建立 精密称取厄贝沙坦对照品适量，加甲醇配制成250μg/mL的储备液。精密吸取储备液0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0mL，分别置于10mL容量瓶中，以甲醇定容，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液。将制得的系列溶液分别进样测定，并以峰面积A对浓度做线性回归，得回归方程Y=0.380X-0.113（r=0.9993），厄贝沙坦在12.5～200μg/mL范围内线性关系良好。

2.1.3 精密度实验 吸取同一对照品溶液（100μg/mL），按2.1.1项下的色谱条件连续进样5次。结果峰面积A的RSD为0.63%，表明仪器精密度良好。

2.1.4 稳定性试验 取同一对照品溶液（100μg/mL），分别于0、2、4、6、8、10、12、24h时各测定峰面积A一次，计算得峰面积的RSD为1.02%，表明样品在24h内稳定。

2.2 体外释放度方法的建立

采用转篮法进行测定。具体方法参考《中国药典》2010 版第二部附录XD中释放度测定法第一法中之操作。开始2h的释放介质采用0.1mol/L HCl溶液，水浴温度为（37±0.5）℃，转速100r/min。2h后取样，并弃去HCl溶液；立即转入pH6.8 磷酸盐（pH6.8 PBS）缓冲溶液作为释放介质，于4、6、8、10、12、24h各取样5mL，同时补加同温pH6.8 PBS缓冲溶液5mL；样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液稀释至适宜浓度，测定峰面积A，并计算累积释药率。

2.3 厄贝沙坦缓释微丸的制备

2.3.1 包衣液的配制 取Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55及PEG 6000适量，缓慢加入适量纯化水中，搅拌均匀，制得溶液A。将滑石粉边搅拌边加入纯化水中后匀化5min，制得溶液B。将溶液A与溶液B均匀混合后过80目筛，即得包衣液。

2.3.2 缓释微丸的制备 将厄贝沙坦含药丸芯置于流化床中，以底喷方式进行包衣。调整出风温度为22～28℃，喷液速率为1.5～2.0mL/min，喷雾压力为4bar。包衣完成后继续流化干燥10min，结束后置于烘箱中40℃熟化24h。

2.4 处方与工艺因素对释药的影响

2.4.1 包衣增重 按2.3.1项下方法制备包衣液，对同一批含药丸芯包衣，包衣增重分别为5%、10%和15%，测定其释放度。结果如图1。由结果可知，当包衣增重为5%时，药物过快释放，于12h时左右已释放约药物总量的90%；当增重15%时，药物释放不完全；当增重为10%时释放效果最佳。所以选择增重10%。

2.4.2 Eudragit NE30D 和Eudragit L30D-55的比例 分别以Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55=1︰1、4︰1、 8︰1，配制三份不同的包衣液，制备缓释微丸，增重10%，测定其释放度。结果见图2。由图可知，当两种材料之比为1︰1及8︰1时，药物释放均较缓慢，释放不够完全，且当配比为1︰1时，包衣液黏度过大，极易造成喷口堵塞。当配比为4︰1时，释放度基本符合要求。因此，选择Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55为4︰1。之比对微丸释放的影响

2.4.3 抗粘剂用量 在包衣液中加入超细滑石粉作为抗粘剂。分别配制三份不同的包衣液，其中抗粘剂分别占聚合物干重的25%、50%、75%，制备缓释微丸，测定其释放度。结果见图3。由图可知，当抗粘剂的用量为聚合物干重的50%或75%时对释放度并无显著影响。但当滑石粉的用量为25%时，流化包衣时微丸粘连严重，使包衣无法继续进行；用量为50%时，仍会出现微丸相互粘连的现象；故最终确定滑石粉的用量为75%。

2.4.4 致孔剂用量 选择PEG 6000为作为致孔剂。以致孔剂的用量分别为聚合物干重的10%、20%、30%，配制成三份不同的包衣液，制备缓释微丸，测定其释放度。结果见图4。由图中可知，PEG

6000用量对微丸的释放度影响较大。用量过大或过小都难以使微丸获得理想的缓释效果。根据结果选择致孔剂的用量为聚合物干重的20%。

2.4.5 熟化时间 包衣完成后，微丸需经过熟化使衣膜才能完全聚结。将同一批微丸置于烘箱中，以40℃进行熟化，熟化时间分别为5、10、24、48h，测定其释放度，结果见图5。由结果可知，微丸的释药速率最初随熟化时间的增加而逐渐降低；而24h和48h微丸的释放曲线并无显著差异，说明当释药速率随熟化时间增加而降低到一定的程度后，熟化时间对药物释放的影响已不显著。考虑缓释效果和时间成本，确定熟化时间为24h。

2.4.6 工艺结果验证 按前文中确定的最佳处方制备缓释微丸3批，并分别测定其释放度。结果见图6。由图中可知，所得3批缓释微丸的释放曲线间并无显著性差异，且达到缓释要求，该制备工艺重现性好。

2.5 释放度影响因素考察

2.5.1 释放介质 分别选用水、0.1mol/L HCl和pH6.8 PBS缓冲液作为释放介质，考察不同释放介质对微丸释放度的影响，结果见图7。发现缓释微丸在3 种介质中的释放度曲线存在明显差别，以水和pH6.8 PBS缓冲液为释放介质时，药物释放缓慢，且释放不完全。在0.1mol/L HCl中，药物基本释放完全，且10h药物累积释放超过90%。

2.5.2 转速 调整转速为50、75、100r/min，分别考察不同转速对微丸释放度的影响，结果见图8。由图可知，不同转速对微丸的释放并无明显影响。

2.6 释药模型的拟合

分别采用几种常用的数学模型对微丸的释放曲线进行线性拟合[7-10]。拟合结果见表1，其中Q为累积释药率，t为取样时间。由表中的拟合方程可知，所得微丸的释放曲线与一级释放模型最为吻合。endprint

3 讨论

厄贝沙坦作为高血压治疗的一线药物，需长期服药，制备成缓释制剂可减少用药次数，维持稳定的血药浓度。微丸剂由多个单元组成，相较于一个单元构成的剂型具有分散均匀，局部刺激性小，生物利用度高，载药范围较宽，释药稳定的特点。可以避免因个别单元的制备失误而对释药行为产生严重影响，使制剂的释药行为重复性良好[11]。

本实验采用喷雾干燥法，以PEG 6000为致孔剂，滑石粉为抗粘剂，采用Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55水分散体为包衣材料，制备了厄贝沙坦缓释微丸，通过调整两种包衣材料的比例调节药物释放速率。Eudragit NE30D为pH非依赖型成膜材料，成膜温度低，抗张强度良好，渗透性适中[12]，不溶于水和消化液； Eudragit L30D-55是肠溶性的包衣材料，当pH≥5.5时即可溶解[13]，加快药物释放；因此通过适当调节两种材料的配比，即可有效控制缓控释制剂的释药速率[14]。水分散体包衣膜须经过熟化，使膜完全愈合[15]。熟化时间过短，衣膜不够致密；时间过长则会使衣膜变脆。结果发现40℃干燥24h能达到较好的缓释效果。

微丸的释药不仅受包衣材料的影响，也受到胃肠道环境因素的影响，本实验考察了不同pH值及转速对药物释放度的影响[16]。通过释放度影响因素考察实验可知，微丸的释药行为受释放介质的pH值影响较大，说明该缓释微丸的释放对外界的pH环境有较大的依赖性。最终确定以转篮法作为释放度的测定方法，转速100r/min，前2h以0.1 mol/L HCl溶液为释放介质，2h后以pH6.8 PBS缓冲溶液为释放介质，以模拟人体内环境。

本实验制备的缓释微丸释药平稳，能降低药物不良反应，提高治疗效果。模型拟合结果表明，药物的整个释放过程表现为一级释药过程。

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（收稿日期：2015-05-29）endprint