替比夫定阻断慢性乙肝母婴传播研究及其安全性分析

任娜?胡善雷

[摘要] 目的 探讨孕期女性服用替比夫定后阻断慢性乙肝母婴传播研究及其安全性分析。 方法 92例中晚期妊娠合并乙肝孕妇患者随机分为实验组和对照组，每组46例。实验组孕妇患者在 28 孕周开始，每天服用替比夫定片，产后继续治疗半年，对照组孕妇患者不服用抗病毒药物，对比孕妇患者入院时与分娩前HBV-DNA转阴率及ALT复常率；新生儿给予乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗注射治疗，对新生儿HBsAg进行检测并采用Apgar评分了解新生儿的发育情况。 结果 与治疗前对比，实验组患者 ALT、HBV-DNA 等指标明显下降，其中实验组各指标下降幅度明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组新生儿在出生时、出生后6、12个月的HBV-DNA阳性率分别为10.87%、2.17%、0；对照组分别为28.26%、21.74%、13.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组新生儿在出生时、出生后6、12个月的HBsAg阳性率分别为8.7%、4.35%、2.17%；对照组分别为32.61%、23.9%、15.22%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组新生儿Apgar评分无明显差异。 结论 替比夫定不仅是治疗孕妇慢性乙肝患者的有效药物，并可阻断母婴间HBV垂直传播且对母婴安全性高，值得临床广泛应用。

[关键词] 替比夫定；慢性乙型肝炎；母婴传播；安全

[中图分类号] R714.251 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）16-07-04

Clinical studies on telbivudine blocking effect of mother-to-infant transformation of pregnant women with chronic hepatitis B virus and its safety analysis

REN Na HU Shanlei

Medical Department of the Infectious Disease Hospital of He'nan， Zhengzhou 450061， China

[Abstract] Objective To evaluate the blocking effect of telbivudine on mother-to-infant transformation of pregnant women with chronic hepatitis B virus and its safety analysis after the telbivudine therapy. Methods Ninety-two cases of pregnant women with chronic hepatitis B virus were divided into two groups， forty-six of treatment group and forty-six of control group. Pregnant women in the treatment group were treated with telbivudine 600 mg/d since 28 weeks and lasting for half a year， while the pregnant women in the control group did not take any antiviral drugs， and then comparing the HBV-DNA negative transformation rate and ALT recovery rate of pregnant women before in hospital and giving birth. Babies were injected with HBIG and hepatitis B vaccine. The HBsAg were detected and the developments of the new babies were observed with the use of Apgar score. Results The ALT and HBV-DNA levels were descended of pregnant women with chronic hepatitis B virus after treated with telbivudine， the values of the descending of the treatment group was significantly lower than the control group （P<0.05）. In the treatment group， when new babies were born， 6， and 12 months old， the positive rates of HBV-DNA were 10.87%， 2.17%， 0； the positive rates of the control group were 28.26%， 21.74%， 13.0% （P<0.05）. In the treatment group， when new babies were born， 6， and 12 months old， the positive rates of HBsAg were 8.7%、4.35%、2.17%； the positive rates of the control group were 32.61%、23.9%、15.22% （P<0.05）. There were no significant differences in the Apgar scores of new babies of two groups. Conclusion Telbivudine is not only effective in treatment of pregnant women with chronic hepatitis B virus but also block mother-to-infant transformation， which was safer and will be widely applied in clinical.

[Key words] Telbivudine； Chronic hepatitis B virus； Mother-to-infant transformation； Safe

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的临床常见的传染性疾病，在我国的具有较高的发病率。HBV的感染方式包括接触传染与母婴

传染等，据文献报道，我国现有的乙肝患者中有50%以上为母婴传染所致[1]。虽然目前对妊娠合并乙肝的孕妇采取在妊娠晚期注射乙肝免疫球蛋白的方法治疗以期降低母婴传播率，但效果欠佳[2]。为阻断母婴传播对高危新生儿接种乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方法治疗，但仍有5%～10%的新生儿出现免疫阻断失败[3]。替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷酸类似物，能抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性，具有快速抑制病毒、HBeAg血清转换率高、病毒耐药发生率低和安全性高等特点，是目前唯一被美国FDA批准治疗妊娠合并慢性乙肝的药物[4]，能减少宫内传染和母婴传播率[5]，安全性高[6-7]。本院2011年2月～2014年12月通过使用替比夫定治疗92例妊娠合并乙肝孕妇患者，取得良好疗效并证明其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年2月～2014年12月在我院产前检查及分娩的慢性乙肝孕妇患者92例，入选年龄在23～35岁，平均（29.8±2.2）岁。按照患者住院时档案号进行分组，奇数档案号为对照组，偶数档案号为治疗组。慢性乙型肝炎诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》规定的标准[8]，HBsAg和HBeAg阳性， 且HBV-DNA≥1.0×106copies/mL，丙氨酸转氨酶（ALT）在正常上限2倍以上，未曾接受过抗病毒治疗。将患有其他肝炎和病毒患者排出。告知相关风险，签署知情同意书后开始治疗。

1.2 治疗方法

对照组46例孕妇给予常规保肝药物治疗，实验组在对照组基础上从孕28周起给予每天口服600mg替比夫定（北京诺华制药有限公司，H20070028）至新生儿出生后半年。新生儿出生后1d内各注射乙肝免疫球蛋白200U（上海新兴医药股份有限公司，S20033057）及重组乙肝疫苗10μg（深圳康泰生物制品股份有限公司，S20110026）并分别于1、6个月时再次注射重组乙肝疫苗10μg。

1.3 观察指标

两组孕妇在治疗前分娩前进行HBV-DNA定量检测，对HBV-DNA与ALT水平进行比较；新生儿采集静脉血进行HBV-DNA、HBeAg检测。采用酶联免疫法检测乙肝血清病毒标志物，如： HBsAg、HBeAg、HBV-DNA检测采用实时荧光定量PCR检测系统。

1.4 统计学方法

采用 SPSS17.0 统计学软件对数据进行统计学分析。计量资料以（）的形式表示，采用t检验；计数资料采用x2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ALT与HBV-DNA水平比较

治疗前，两组孕妇患者的ALT（t=-0.772 ，P=0.450）与HBV-DNA水平（t=-3.650 ，P=0.473）比较无显著性差异（P>0.05），分娩前，实验组孕妇患者的ALT（t=-14.670 ，P=0.016）与HBV-DNA（t=-15.988 ，P=0.021）水平著性低于对照组（P<0.05）。结果见表1。

2.2 两组婴儿乙肝病毒感染比较

对实验组和对照组在婴儿出生时、出生后6、12个月后的HBV-DNA与HBsAg阳性率检测，结果表明：实验组新生儿在出生时、出生后6、12个月的HBV-DNA阳性率分别为10.87%、2.17%、0；对照组分别为28.26%、21.74%、13.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组新生儿在出生时、出生后6、12个月的HBsAg阳性率分别为8.7%、4.35%、2.17；对照组分别为32.61%、23.9%、15.22%，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表2。出生后12个月时实验组和对照组HBV 母婴传播阻断率分别为97.83%和80.43%，差异有统计学意义（x2=7.180，P=0.007<0.05）。

2.3 两组新生儿出生状态与孕妇不良反应情况比较

两组新生儿在身长、体重及肌酸升高例数等方面比较无显著性差（P>0.05），均无畸形，发育情况良好。结果见表3。两组孕妇患者用药期间未出现不良反应情况。

3 讨论

目前临床上对妊娠合并乙肝孕妇患者所产的高危新生儿接种乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方法治疗，但仍有5%～10%的接种失败率。失败的主要原因是孕妇的HBV-DNA载量过高[9]。所以对于妊娠合并乙肝孕妇患者在妊娠期进行抗病毒治疗，能有效降低HBV-DNA水平从而降低母婴传播的几率。由于乙肝患者母体在妊娠期间肝脏负荷加重，会促进病毒复制过程，从而导致肝功能损害进一步加重[10]，使产妇发生产后出血、感染以及新生儿营养不良、窒息等风险增加，而HBV宫内感染主要发生在胎儿各器官发育趋近成熟的妊娠晚期，所以在妊娠晚期予替比夫定治疗能抑制体内HBV复制、阻断宫内感染对新生儿具有保护功能，与此同时对母体肝功能改善，减少不良反应发生[11-12]。

核苷（酸）类似物和干扰素是我国目前抗HBV感染的两大类药物，其中替比夫定是核苷（酸）类似物之一，不仅是经FDA批准的治疗慢性乙肝的第四种药物，也是我国惟一批准治疗感染HBV的妊娠B级药物。替比夫定能抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性，具有快速抑制病毒、HBeAg血清转换率高、病毒耐药发生率低等特点。毒理学研究表明替比夫定无致癌性、致畸性，对实验室家兔进行发育病理研究显示该药对其胚胎和胎仔发育无不良反应[13-14]。

故本实验实验组孕妇在孕期28周后开始服用替比夫定与对照组做对比，治疗前，两组孕妇患者的ALT与HBV-DNA水平比较无显著性差异（P>0.05），分娩前，实验组孕妇患者的ALT与HBV-DNA下降水平著性低于对照组（P<0.05），提示替比夫定在干预妊娠晚期 HBV 孕妇娩出前ALT与HBV-DNA 水平有显著的效果，安全可靠。实验组新生儿在出生时、出生后6、12个月的HBV-DNA阳性率分别为10.87%、2.17%、0；对照组分别为28.26%、21.74%、13.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组新生儿在出生时、出生后6、12个月的HBsAg阳性率分别为8.7%、4.4%、2.2%；对照组分别为32.6%、23.9%、19.6%，差异有统计学意义（P<0.05）。而且两组新生儿在身长、体重及计算升高例数等方面比较无显著性差（P>0.05），均无畸形，发育情况良好。

综上所述，妊娠合并乙肝孕妇患者在妊娠晚期服用替比夫定，可以有效阻断 HBV母婴传播，并且对母婴双方安全无不利影响。可广泛应用于临床，同时由于病例数有限，还需用药时进一步谨慎观察记录。

[参考文献]

[1] 张丽菊，王玲.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用[J].中华肝脏病杂志，2009，17（8）：561-563.

[2] 王得玲.乙型肝炎病毒母婴传播阻断的临床研究现状[J].实用肝脏病杂志，2010，16（14）：68-69.

[3] ZL，LL，BR. Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period[J]. Int J Infect Dis，2012，16（2）：e82-e88.

[4] GR H，MK C，W Z，et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol，2011，55（6）：1215-1221.

[5] 陈永利，高霞，李静.替比夫定联合乙肝疫苗阻断乙肝病毒宫内感染[J].南京医科大学学报（自然科学版），2014（1）：67-68.

[6] 周泓羽，杜渝平，袁喆.替比夫定对乙型肝炎病毒母婴阻断效果的Meta分析[J].第三军医大学学报，2013，35（20）：2220-2225.

[7] 彭保安，赵轶，杨小福，等. 替比夫定阻断乙肝病毒母婴传播的疗效和安全性研究[J].中国药学杂志，2012，47（11）：20-23.

[8] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].肝脏，2011，16：1-16.

[9] 付冬，李振华，刘敏，等. 孕期乙型肝炎活动患者抗病毒治疗对妊娠结局的影响[J].药物不良反应杂志，2012， 14（3）：149-153.

[10] 李广明，赵小丽，胡善雷，等. 替比夫定治疗慢性乙型肝炎病毒感染孕妇的安全性及有效性评价[J].中华医院感染学杂志，2014，24（9）：2169-2171.

[11] 高荷，杨宏伟，王玮.替比夫定阻断乙肝母婴传播对妊娠结局的影响及安全性评价[J].河北医药，2014（15）：2274-2275.

[12] 张彦芳，胡玉红.替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性[J].药物不良反应杂志，2010， 12（3）：157-159.

[13] 姚展成，陈明纯，廖文燕，等. 替比夫定阻断乙型肝炎病毒宫内感染效果和安全性研究[J].实用肝脏病杂志，2011，14（4）：259-261.

[14] 江珍云，蔡云峰，高美红.核苷类抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的临床观察[J].中国医学创新，2014，11（30）：33-35.

（收稿日期：2015-04-16）