多种基因多态性与≤60岁人群脑卒中关系的Meta分析

曾晓云，罗志秀，熊玲，伍俊伊，周洁

·医学循证·

多种基因多态性与≤60岁人群脑卒中关系的Meta分析

曾晓云，罗志秀，熊玲，伍俊伊，周洁

目的系统评价亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T和A1298C、血管紧张素原(AGT)基因M235T、胱硫醚－β－合成酶(CBS)G919A、载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系。方法计算机检索Cochrane Library、PubMed及中国知网、维普、万方数据库，收集与≤60岁人群脑卒中发生有关的基因多态性文献，检索时限均从建库至2014年1月。由2名研究者分别独立按照纳入与排除标准完成对文献的筛选、资料提取及质量评价，采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果本研究共纳入28项研究，包括1 840例患者(病例组)和2 525例对照(对照组)。Meta分析结果显示，分别有22、17项研究报告了MTHFR C677T基因CC、CT基因型频率与≤60岁人群脑卒中的关系，结果显示病例组和对照组CC、CT基因型频率间差异均有统计学意义〔OR=0.54，95%CI (0.39，0.78)，P=0.000 5;OR=1.28，95%CI(1.07，1.54)，P=0.007〕。4项研究报告了MTHFR A1298C基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系，结果显示两组AA、AC基因型频率间差异有统计学意义〔OR=0.54，95%CI (0.36，0.81)，P=0.003;OR=1.68，95%CI(1.20，2.35)，P=0.003〕。3项研究报告了ApoE基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系，相关基因型频率间差异均无统计学意义(P＞0.05)。4项研究报告了G919A基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关联，两组AA、AG和GG基因型频率间差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论本研究结果提示，关于MTHFRC677T基因多态性，CC基因型对≤60岁人群脑卒中的发病有一定保护作用，CT基因型是危险因素;关于MTHFR A1298C基因多态性，AA基因型对≤60岁人群脑卒中的发病有一定保护作用，AC基因型是危险因素。

卒中;基因型;基因多态性;中年人;青年人;Meta分析

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近年来，国内外脑血管疾病的发病均呈现了年轻化趋势，中青年脑卒中的发病率呈上升趋势，占全部缺血性脑卒中的3%～20%［1－4］。中青年脑卒中与老年脑卒中的发生危险因素不尽相同，前者更多来自生活环境因素的影响，包括现代社会心理应激、吸烟或酗酒不良习惯及高血压、糖尿病、肥胖等疾病;除此之外，中青年脑卒中与遗传紧密相关，故近年来对中青年脑卒中的相关基因多态性的研究也备受关注［4－7］。

目前研究已证实，载脂蛋白B(ApoB)、载脂蛋白E (ApoE)的基因多态性是心脑血管疾病的发病因素，国内外学者先后已研究了140多种基因的多态性与脑卒中的相关性，如亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胰岛素受体、血管紧张素原(AGT)、胱硫醚－β－合成酶(CBS)等基因多态性［7－12］。但究竟哪些基因的多态性与中青年脑卒中发病密切相关，尚无确切结论。为此，本研究全面检索截至2014年1月国内外发表的≤60岁人群脑卒中与基因多态性的病例对照研究，分析多种基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入标准:(1)研究对象年龄≤60岁;(2)病例组均为临床确诊的脑卒中患者;(3)以探讨≤60岁人群脑卒中基因多态性为主题的病例对照研究;(4)入选文献均已公开发表;(5)研究结果提供相关位点基因频率信息或OR值，或能依据数据计算出OR值。排除标准: (1)对照不均衡;(2)重复发表;(3)数据不完整;(4)计算明显有误。

1.2 检索策略

1.2.1 检索数据库检索Cochrane Library、PubMed及中国知网、维普、万方数据库，辅以文献追溯等方法收集相关领域已公开发表的论文、著作以及学位论文。检索时限均从建库至2014年1月。

1.2.2 文献筛选和数据提取由2位研究者分别独立完成，包括文献的题目和摘要阅读，排除明显不符合纳入标准的文献。对有分歧的文献通过共同讨论决定是否纳入;必要时通过邮件与作者进行联系补充必需资料。

1.2.3 检索词中文检索词:基因多态性，中青年，脑卒中;英文检索词:gene polymorphism AND young AND stroke。

1.3 统计学方法

1.3.1 统计检验应用RevMan 5.1软件对所收集到的数据进行异质性检验及合并OR值和95%CI的计算。

1.3.2 异质性检验釆用Q检验法，当P＞0.1或I2＜50%，即纳入文献间不存在异质性，采用固定效应模型;当P≤0.1或I2≥50%时采用随机效应模型。计算合并的OR值及95% CI，并采用Z检验进行统计分析，以P＜0.05为合并统计量有统计学意义。

1.3.3 发表偏倚分析当纳入文献数＞3时采用漏斗图及Egger's检验分析潜在的发表偏倚，当纳入文献≤3时不采用漏斗图分析潜在发表偏倚。

1.3.4 模型稳定性评估通过敏感性分析来评估模型的稳定性。

2 结果

2.1 纳入文献特征分析根据检索策略，共检索到中文文献290篇，英文文献78篇。按照文献纳入和排除标准进行筛选，共纳入27篇文献［10－36］(见图1)，包括28项研究;共1 840例患者和2 525例对照。纳入文献来自包括中国在内的15个国家或地区的研究结果，涉及5种基因，共18种多态性。纳入文献的研究基因、样本含量、关联效应及文献出处等情况见表1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 相关基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系

2.2.1 MTHFR C677T基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系排除明显异质性文献和偏离遗传平衡检验者后，共22项研究［10－22，24－32］报告了MTHFR C677T－CC基因型频率，异质性检验P=0.01，I2=45%，采用随机效应模型进行分析，结果显示病例组和对照组CC基因型频率间差异有统计学意义〔OR=0.54，95%CI(0.39，0.78)，P=0.000 5〕。共17项研究［10－19，21，25，27，29－32］报告了MTHFR C677T－CT基因型频率，异质性检验P=0.23，I2=19%，采用固定效应模型分析，结果显示病例组和对照组CT基因型频率间差异有统计学意义〔OR=1.28，95%CI(1.07，1.54)，P=0.007〕。共21项研究［10－21，24－32］报告了MTHFR C677T－TT基因型频率，异质性检验P=0.000 6，I2=57%，采用随机效应模型分析，结果显示病例组和对照组TT基因型频率间差异无统计学意义〔OR= 1.38，95%CI(0.98，1.95)，P=0.06，见图2〕。

2.2.2 MTHFR A1298C基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系共4项研究［14，16，22，27］报告了MTHFR A1298C基因多态性，异质性检验显示纳入文献间无异质性，均采用固定效应模型分析，结果显示病例组和对照组AA、AC基因型频率间差异均有统计学意义〔OR=0.54，95%CI(0.36，0.81)，P= 0.003;OR=1.68，95%CI(1.20，2.35)，P=0.003〕;病例组和对照组CC基因型频率间差异无统计学意义〔OR=0.81，95%CI(0.48，1.36)，P=0.43，见图3〕。

2.2.3 AGTM235T基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系共纳入1篇文献［33］，因文献较少未进行Meta分析，病例组89例，TT、MT、MM基因型频率分别为68.5%(61例)、27.1%(24例)、4.5%(4例);对照组58例，TT、MT、 MM基因型频率分别为55.2%(32例)、36.2%(21例)、8.6%(5例)，病例组TT、MT、MM基因型频率分别是对照组的1.21、0.74、0.52倍。

2.2.4 ApoE基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系共纳入3项研究［34－35］(参考文献［35］病例组分为两个亚组，视为2项研究)，其中关于22纯合型等位基因频率的比较，异质性检验I2=0，P=0.61，采用固定效应模型分析，病例组和对照组22纯合型等位基因频率间差异无统计学意义〔OR= 0.84，95%CI(0.44，1.58)，P=0.58〕;关于23、24、33、34和44等位基因频率的比较，异质性检验I2分别为0、77%、96%、93%及84%，采用相应效应模型进行分析，结果显示病例组和对照组23、24、33、34和44等位基因频率间差异均无统计学意义〔OR=0.79，95%CI(0.49，1.28)，P=0.34; OR=1.26，95%CI(0.30，5.36)，P=0.75;OR=0.54，95%CI(0.11，2.66)，P=0.45;OR=2.55，95%CI(0.46，14.29)，P=0.29;OR=1.23，95%CI(0.22，6.90)，P= 0.82，见图4〕。

表1 纳入文献的一般资料Table 1 General data of included literatures

图2 病例组和对照组MTHFR C677T基因CC、CT、TT基因型频率比较的森林图Figure 2 Forest plot of the comparison of MTHFR gene C677T site CC，CT and TT genotype frequency between case group and control group

图3 病例组和对照组MTHFR A1298C基因AA、CC、AC基因型频率比较的森林图Figure 3 Forest plot of the comparison of MTHFR gene A1298C site AA，CC and AC genotype frequency between case group and control group

2.2.5 CBSG919A基因多态性与≤60岁人群脑卒中的关系共4项研究［16，18，22，36］报告了CBSG919A基因多态性，关于AA、AG基因型频率的分析中P=0.93、0.99，I2均为0，采用固定效应模型进行Meta分析，病例组和对照组AA、AG基因型频率间差异均无统计学意义〔OR=1.08，95%CI(0.74，1.57)，P=0.69;OR=1.08，95%CI(0.79，1.47)，P= 0.64〕;关于GG基因型频率的分析中P＜0.001，I2=90%，采用随机效应模型分析，结果显示病例组和对照组GG基因型频率间差异无统计学意义〔OR=1.62，95%CI(0.61，4.30)，P= 0.33，见图5〕。

2.3 方法学质量控制本研究对于权重较大的文献使用随机效应模型调整权重，合并结果与固定效应模型合并结果基本一致，因此Meta分析结果较稳定。发表偏倚的漏斗图均显示为对称图形(见图6)。Begg's检验结果提示不存在发表性偏倚，但是Egger's检验提示可能存在发表偏倚。使用剪补法估计发表偏倚，重新进行Meta分析的结果与剪补前基本一致，提示发表偏倚对本研究结果影响不大。

3 讨论

3.1 多种基因多态性对脑卒中发病的可能影响机制遗传因素在脑卒中发病中起重要作用，大多数脑卒中属于多基因遗传，由两对及两对以上的等位基因决定，同时还受环境因素的影响。研究较多的基因多态性目标为MTHFR基因。MTHFR基因多态性与缺血性脑血管病的关系国内外报道不一，其活性降低是同型半胱氨酸(Hcy)水平轻度升高的原因之一，特别是在低叶酸状态下。中青年人MTHFR C677T基因突变是引起Hcy轻度升高的最常见遗传因素之一，突变可导致酶不耐热，活性降低，从而造成Hcy水平升高［13，21，24，26，28，33－36］。此外，Hcy是细胞内蛋氨酸代谢产生的一种含巯基氨基酸，自1969年首次提出高Hcy可能与动脉粥样硬化有关以来，其致血栓性疾病的作用已引起国内外心脑血管病专家的极大关注，而胱硫醚－β－合成酶是Hcy代谢的关键酶。国外有报道提示其基因多态性与脑卒中、高血压等相关，国内有研究提示中国人群中二者的关联无统计学意义，故结论不一。AGT基因多态性与脑卒中的关系近年来受到重视，研究发现其与原发性高血压病、妊娠高血压综合征、冠心病、糖尿病肾病等的发生有关。脂质代谢异常也是影响动脉硬化发生的重要因素，不少学者认为ApoE基因多态性是动脉硬化早期发展过程中个体差异的主要原因，国内外关于ApoE基因多态性与中青年动脉粥样硬化以及脑卒中关系的报道近年来也逐渐增加［24，33－38］。

图4 病例组和对照组ApoE基因各基因型频率比较的森林图Figure 4 Forest plot of the comparison of the frequency of each genotype of ApoE between case group and control group

图6 各基因不同基因型对≤60岁人群脑卒中发病率影响的漏斗图Figure 6 Funnel plot of the influences of different genotypes of each gene on the incidence of stroke in population≤60 years old

图5 病例组和对照组CBSG919A基因各基因型频率比较的森林图Figure 5 Forest plotof the comparison of the frequency of each genotype of CBSG919A between case group and control group

3.2 从基因多态性分析≤60岁人群脑卒中发病的保护因子国内外许多研究人员运用病例对照研究对中青年脑卒中发病的危险因素进行了研究，但各研究结果有所不同。本研究结果显示，关于MTHFR C677T基因多态性，病例组的CC基因型频率是对照组的0.54倍、CT基因型频率是对照组的1.28倍(P＜0.05);关于MTHFR A1298C基因多态性，病例组的AA基因型频率是对照组的0.54倍、AC基因型频率是对照组的1.68倍(P＜0.05)，此结果与大多数文献报道结果基本一致［27－35］，MTHFR C677T－CC基因和MTHFR A1298C－AA基因型可能是≤60岁人群脑卒中的保护因素。

3.3 纳入文献的优劣分析及对今后研究的影响本研究中结局指标纳入文献间统计学异质性不大，但文献中仍存在一些局限，如存在部分纳入文献质量不高或样本量不够大等情况，部分研究结局指标间差异无统计学意义;这与各临床试验之间的纳入排除标准和治疗措施不尽相同有一定关系，会对结果造成一定影响。另外，脑卒中疾病本身的特点决定了其发病类型繁多，本研究由于可纳入文献所限，没有对不同类型脑卒中行进一步的分层分析，也会在一定程度上影响结果的准确性;且Meta分析本身是一种二次分析，故研究结果仅供临床参考。

综上，本研究结果提示对MTHFR C677T基因多态性而言，CC基因型具有一定保护作用，CT基因型是危险因素;对于MTHFR A1298C基因多态性，AA基因型具有一定保护作用，AC基因型是危险因素。

本文主要结果:

(1)对于MTHFR C677T基因多态性，CC基因型可能是≤60岁人群脑卒中的保护因素，CT基因型是危险因素。

(2)对于MTHFR A1298C基因多态性，AA基因型可能是≤60岁人群脑卒中的保护因素，AC基因型是危险因素。

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Correlation Between the Polymorphism of Multiple Genes and Stroke in Population Aged No M ore Than 60:A Meta－analysis

ZENGXiao－yun，LUO Zhi－xiu，XIONG Ling，etal．Departmentof Neurology，Pu'aiHospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To investigate the relationship between the polymorphism ofMTHFR C677T and A1298C gene，AGTM235T gene，CBS G919A gene，ApoE gene and stroke in population aged≤60 years old．Methods We made a computer－based retrieval in Cochrane Library，PubMed，CNKI，VIP and Wanfang，in search of literatures about the relationship between gene polymorphism and stroke in population aged≤60 years old．The search time was set from database establishment to January 2014．According to inclusion and exclusion criteria，two researchers separately conducted literature screening，data extraction and quality evaluation．RevMan 5.1 softwarewas employed to undertake themeta－analysis．ResultsA total of28 independent researcheswere included，covering1 840 patients(case group)and 2 525 controls(controlgroup)．There were 22，17 researches that reported the correlation between MTHFR C677T gene CC，CT genotype and stoke in population aged≤60 years old respectively，and the Meta－analysis showed that case group and control group were significantly different in CC and CT genotype frequency〔OR=0.54，95%CI(0.39，0.78)，P=0.000 5;OR=1.28，95%CI(1.07，1.54)，P=0.007〕．There were 4 researches that reported the correlation between MTHFR A1298C gene polymorphism and stroke in population aged≤60 years old，and the Meta－analysis showed that case group and control group were significantly different in AA and AC genotype frequency〔OR=0.54，95%CI(0.36，0.81)，P=0.003;OR=1.68，95%CI(1.20，2.35)，P=0.003〕．There were 3 researches that reported the correlation between ApoE gene polymorphism and stroke inpopulation aged≤60 years old，and the Meta－analysis showed no significant difference(P＞0.05)between the two groups in relevant gene frequency．There were 4 researches that reported the correlation between the G919A gene polymorphism and stroke in population aged≤60 years old，and there were no significant differences(P＞0.05)between the two groups in AA，AG and GG allele frequency．Conclusion For MTHFR C677T gene polymorphism，CC gene has protective effect on the onset of stroke in population aged≤60 years old，and CT gene is a risk factor;for MTHFR A1298C gene polymorphism，AA gene has protective effect on the onset of stroke in population aged≤60 years old，and AC gene is a risk factor．

Stroke;Genotype;Gene polymorphism;Middle aged;Young adult;Meta－analysis

R 743

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.024

2015－03－20;

2015－07－10)

(本文编辑:赵跃翠)

430030湖北省武汉市，华中科技大学同济医学院附属普爱医院神经内科

曾晓云，430030湖北省武汉市，华中科技大学同济医学院附属普爱医院神经内科;E－mail:zeng_xy2007@126.com