谁是潜藏的“致癌元凶”（下）

王震元

“癌基因”浮出水面 双联手科坛流芳

1969年，美国两位科学家霍布尼和托德罗提出了一种“癌基因学说”。他们认为，细胞的癌变是由于从病毒那里获得了“癌基因”。换句话说，“癌基因”并非是细胞本身固有的。但我们已经知道，许多化学物质可以诱发癌变，“癌基因”又在哪里呢？因而，有一些科学家对此持有不同观点，他们认为“癌基因”是细胞基因本身固有的，由于外界因素促使这些基因结构和功能改变而引发癌症。其中的代表人物是美国科学家毕晓普和瓦穆斯。他们发现在正常鸟类细胞中，存在与“劳氏肉瘤病毒”基因同源顺序的克隆。换句话说，病毒从细胞那里“窃取”了“癌基因”。鉴于这些基因是病毒“癌基因”的前体，因而称之为“原癌基因”。

1976年，这两位科学家运用一种内切核酸酶，剪掉“劳氏肉瘤病毒”中的“癌基因”后，再注射入健康鸡的体内。令人惊讶的是，收回的病毒颗粒中，绝大多数竟重新获得了“癌基因”。他们又采用基因工程手段，直接分离出细胞中的“癌基因”，并将其安装上一个病毒的“启动子”，引入细胞后发现就像癌病毒那样，仍具有充分的致癌能力。这个实验结果进一步表明，动物细胞中存在着“癌基因”，在病毒的指令下，同样可以使细胞发生癌变。

毕晓普和瓦穆斯还注意到，癌病毒中的“癌基因”不但和脊椎动物体内癌细胞的基因结构相同，而且与正常细胞中的“原癌基因”在核苷酸排列顺序上存在着惊人的相似之处。在此基础上，他们提出了核心论点：首先，人体正常细胞中都存在着一种“原癌基因”。它们在胚胎发育直至出生后的细胞生长、增殖、发育和分化过程中，起着重要的调控作用。各基因产物间形成一个有序的细胞调节网络，维持体内生长与生化的动态平衡;

其次，在大自然中，从宇宙射线到食物，从物理、化学变化到外界环境改变，以及遗传缺陷与病毒侵袭等致癌因素，都可能激活处于休眠状态的“原癌基因”，使它们突变为“癌基因”。借用毕晓普形象的比喻：在细胞中，“原癌基因”就如琴键一样，是各种致癌因素的作用位点。后经进一步的研究表明，这些“癌基因”产物分别从外界环境到细胞膜，由细胞膜到细胞核内基因组，再由基因组到基因产物的信息流动的各个环节都起着关键作用。归纳起来，细胞分化的实质有四大类，分别为：一是蛋白磷酸化酶;二是GTP（三磷酸鸟苷）结合蛋白;三是转录调节蛋白;四是参与DNA复制的蛋白。它们的量与质的改变均可引起细胞生长行为的异常，或者说失控地增殖，转化为癌细胞。

1989年，时年53岁的毕晓普与50岁的瓦穆斯，由于13年前发表的题为《关于癌起源的基因假说》的论文，使“癌症研究进入一个崭新时代”，而荣获诺贝尔生理学或医学奖，谱写了他们人生中最壮丽的篇章。此外，毕晓普与瓦穆斯还发现，虽然人体每一个正常细胞中，都含有约60种共1000余个“原癌基因”，其中30种能诱发癌症，但是，一种癌症既可以由几种“癌基因”诱发，而几种癌症也可能源自同一种“癌基因”。因此，有科学家认为，引起细胞生长行为的异常还有更复杂的因素。于是，就在1976年毕晓普与瓦穆斯这一重大发现之后不久，爆发了一场轰动全球的所谓“攻克癌症事件”。真相究竟又是怎样的呢？

聪明误实验造假 信谎言痛失诺奖

1980年1月，23岁的司佩科特来到美国康奈尔大学，成为拉克尔教授的研究生。拉克尔教授一直认为，细胞壁中一种ATP酶（三磷酸腺苷酶）的功能失效，是细胞癌变的主要原因之一。但他提纯这种酶的实验多次以失败告终。于是，拉克尔就把这个任务交给了司佩科特。仅仅2个月之后，奇迹就出现了！司佩科特不但提纯了ATP酶，而且用实验表明这种酶在癌细胞中，经过了一种“磷酸化”的改性而失效，从而证实了拉克尔教授的推断。接着，他又发现了一连串4种不同的蛋白激酶。按照常规，一个研究生要提纯一种酶，尤其是不常见的酶，通常需花费5年以上的时间。而这位年轻人在半年之内，就完成了其他科学家需要倾其一生的研究，无怪乎要被惊呼为天才了！

但是，对司佩科特而言，这仅仅是成功的开始。随后，更大的捷报接踵而来。当时科学家们已命名人类发现的第一种肿瘤病毒——“劳氏肉瘤病毒”的基因（简称src基因），但许多研究人员始终未能分离出这种基因的激酶产物。而司佩科特却如探囊取物，src基因很快落入他之手。

于是，导致癌症的病因便一目了然了：一个肿瘤病毒侵染了一个正常细胞，它的src基因产生了多得无法控制的激酶。这些激酶就像多米诺骨牌那样，又一级一级激活了细胞中通常不呈活性的激酶级联。级联中最后一个激酶使ATP酶磷酸化而不能发挥正常功能，这就直接导致了恶性细胞的扩张与发展，使患者陷入无治之期。1981年5月，司佩科特在美国冷泉港召开的一次高层学术会议上，公布了他的最新致癌理论——“激酶级联说”。同年7月，他与导师拉克尔联名将这一理论，发表在最权威的《科学》杂志上。论文中声称：“我们终于在这一领域看到了生物化学和分子生物学的结合，无疑是一个重大突破！”

当时，年近70岁的拉克尔是生物化学界的权威人士。由于他的肯定和赞扬，谁也没有对司佩科特的研究结论提出质疑。因此，当拉克尔在美国国立卫生研究院发表演讲时，听众多达2000余人。他们纷纷要求癌症研究所所长德维塔正式宣布这一佳音。但由于当时德维塔正因对科研活动中的作弊行为打击不力而受到国会的责难，因此他对于此事持谨慎的保留态度。

假的就是假的。随着时间的推移，司佩科特的研究成果终于受到了一位病毒学家沃格特的挑战。他的实验室就在司佩科特实验室的楼上。他多次按照司佩科特的实验方法重复提纯ATP酶，始终未能成功。于是，他便让助手佩平斯基悄悄把司佩科特的关键资料——放射性“凝胶片”拿来并进行分析，终于发现了“以假乱真”的秘密，并及时向拉克尔紧急通报。这位教授直面事实，震惊之余，责令司佩科特用4周时间再一次提纯ATP酶和4种蛋白激酶，并由他亲自鉴定。结果可想而知。

后对司佩科特进一步的审查得知，早在1980年6月12日，司佩科特就曾因以雇主名义开给自己2张支票的诈骗行为而触犯法律，被判2年徒刑，缓期3年执行。换句话说，他在美国康奈尔大学所干的一切，正在缓刑期内。好厉害的一个科学骗子！

实事求是地说，如果司佩科特仅仅将“激酶级联说”作为一种致癌理论提出，而不是弄虚作假地“证实”，未必没有一定的学术价值。但他聪明反被聪明误！而“城门失火，殃及池鱼”，由于拉克尔教授的“糊涂”，更使他永远痛失了被提名为诺贝尔奖候选人的机会！

切双乳美女求生 “测序术”众说纷纭

由于“原癌基因”、“癌基因”和癌细胞理论相继被科学界公认，因而人类出于对自身健康的关注，必然迫切希望了解自己体内的基因是否正常。“基因测序术”因此应运而生。

当前，较普遍被运用的基因测序手段，是英国科学家桑格等人于1977年发明的“双脱氧链末端终止法”。其原理是根据核苷酸在某一固定点开始，随机在某一个特定的碱基处中止，产生A、T、C、G四种长度的一系列核苷酸，然后在聚丙烯酰胺凝胶上电泳检测，从而获得DNA序列。

基因是DNA的片段。美国好莱坞电影女明星安吉丽娜·朱莉就通过基因测序，得知体内带有癌基因BRCA1。医生据此认为，她罹患乳腺癌和卵巢癌的概率分别约为87%和50%。因此，朱莉决定先发制人，将发病的可能性降到最低，她于2013年2月被切除乳腺并重塑乳房。今年3月，她又预防性切除了卵巢和输卵管，以彻底降低致癌风险。

朱莉有癌症家族史。她的母亲罹患卵巢癌，与病魔搏斗了10年之久，于2007年病逝，享年56岁。朱莉选择预防性手术的最大优点在于，她可能不会重蹈覆辙。

但是，也有些学者持不同见解。他们认为，切除了乳腺和卵巢的朱莉，未必将来就不会患癌。目前人类对癌症的发生、发展、转归和治疗的过程，还没有完全掌握。一方面，癌症既有先天的遗传因素，也有后天的环境因素。从遗传角度看，人体内不但有“癌基因”，而且还有“抑癌基因”。目前发现的“癌基因”和“抑癌基因”都已有好几十种。以乳腺癌为例，就既有“癌基因”BRCA1、BRCA2，又有“抑癌基因”P15、P16和RB等，因此在基因层面已经存在抗衡的力量。

另一方面，即使切除乳房和卵巢，也只是去除了癌症发生的器官，并不能根除一个人所有细胞染色体上的“癌基因”。它同样可以作用于类似的组织和器官。例如，与卵巢相似的组织——子宫内膜，这些部位同样有罹患癌症的可能性。

此外，必须指出的是，癌症的发生有一个漫长过程。即使DNA受损或“癌基因”诱导正常基因变异，也并不意味着个体立即会罹患癌症，因为DNA有强大的修复功能。即便这种功能失效，也要到细胞发生分裂，在下一代细胞接受了错误信息后，新生细胞才会在形态和性质上发生变化，形成癌细胞。而此时如果个体坚持健康的生活方式，加强锻炼，增强免疫力，就可能不使其继续发展形成癌组织。

总之，预防癌症是一个长期的系统工程，切除一、两个器官并非最佳选择。更令人感到纠结的是，正如国际人类基因组织伦理委员会主席露丝·查德威克提出的问题：如果一个孩子出生后甚至在胎儿时期，就发现像朱莉一样携带有乳腺癌基因。而这种病有可能在50年后才发作，甚至一辈子都不出现。父母们又该如何选择呢？