类器官和器官芯片

王晓冰

干细胞研究的重要成果之一是可以创造出各种类器官和器官芯片（器官芯片也可以由其他细胞制造）。类器官就是用干细胞制造出来的微型器官，或称迷你器官，它们具有器官的某些功能。

器官芯片并非硅电子芯片做出的人体器官的模拟器，而是含有人体活体细胞的生物芯片，当然，这种芯片比类器官更小。

类器官和器官芯片在生命研究、疾病治疗、药物和疫苗的研发方面已经显示了越来越重要的作用和巨大的生命力。

类器官的种类和作用

迄今，研究人员已经能利用人的胚胎干细胞和其他干细胞培育多种类器官，包括肝、肾、胰腺、食管、肺、气管、胃、眼睛、肠、前列腺、乳腺、大脑、视网膜、膀胱和腺垂体等。这些器官由于比较小，当然不可能具有人体器官那样的完整和完美功能，但是却表现出了一些独特的局部功能，在疾病治疗和药物研发方面起到了较好的替代作用。

现在，最出色的类器官要数类肝脏。美国哥伦比亚大学的科学家研制的类肝脏，并非利用人类胚胎干细胞，而是用人体脐带中的干细胞和结缔组织上的血管细胞培养而成。研究人员把这些细胞放到培养器皿里和人体肝脏细胞一起培养2个月，结果这些混合在一起的细胞自发地长成有三维结构的像小扁豆大小的肝芽，类似妊娠5～6周的人类胎儿的肝脏。

此前，其他研究也证明，血细胞和结缔组织细胞能够在发育初期极大地促进肝脏的生长，并帮助肝脏建立自身的血液供应。如果没有其他类型的细胞的支持，肝细胞就无法发育或形成器官。

此后，研究人员将肝芽移植到小鼠身上，植入两个部位，一部分植入脑部;另一部分植入腹部。用透明的塑料覆盖每只小鼠头颅上的孔洞，如此研究人员就可以直接观看到肝芽的发育。随着肝芽的生长，其中也产生了微细血管，而且这些血管也连接到了小鼠的血管上。

研究人员还把12个肝芽移植到小鼠腹部，2天后这些肝芽能与小鼠自身的血管联系并产生了血液供应。再过一段时间，这些肝芽继续发育成为成熟的肝脏细胞，它们不仅能产生人类肝脏的特异性蛋白，并且能代谢人类肝脏代谢的药物，而不是小鼠肝脏代谢的药物。

把移植了这种类肝脏的小鼠与未移植类肝脏的小鼠（对照组）进行比较研究，用药物破坏小鼠自身的肝脏1个月内，大多数对照组小鼠死亡，但接受类肝脏移植的小鼠大部分存活下来。这说明，移植的类肝脏发挥了肝脏的功能。

当然，这样的类肝脏还不能产生完整的肝脏功能，但是，如果有婴儿和儿童肝脏功能损坏或肝衰竭，就可以用这样的类肝脏来治疗疾病。根据估算，要有大量的肝芽才能替代30%的肝脏功能。

不过，如果类肝脏长得更大一些，功能或许更强。所以，类肝脏要进入临床治疗还需要相当长的时间，不过，这也为器官移植指出了一条新的道路，将来可以用干细胞来生产类器官以供器官移植。

尽管类肝脏还不能作为供体器官移植来治疗疾病，但类肝脏已经可以替代动物试验，对药物和疫苗进行检测。所有药物都会经过肝脏进行降解，因此药物必须接受测试，以评判其是否会损害肝脏。除了动物试验和人体试验可以检测药物是否会损害肝脏外，制药企业也通过从尸体身上获取肝脏细胞，或者在培养器皿中培养的肝脏细胞来进行试验。这不仅会降低成本，也会减少时间。

现在，类肝脏也可以用来检测药物对肝脏是否有毒。而且，肝芽这种类肝脏经过改进后，也能提供大量的小块肝组织用于试验。这将会使很多等待上市的药物更快地进入测试程序，进入临床应用。

多种多样的类器官

类肠道（包括大肠、小肠和十二指肠等）对于疾病治疗和生命现象也极为重要，现在，研究人员也培养出了类肠道。荷兰乌得勒支研究所的科学家采用肠干细胞来培养类肠道已获得成功。

他们先获取肠干细胞，然后用类似于细胞外基质软胶作为人工基底膜来培养这些干细胞，结果培养出（类肠道）微型肠，这种微型肠和真实的肠结构几乎一模一样，因此可以利用微型肠进行临床药物筛选，有针对性地选择药物来治疗疾病。

科学家们对一名囊性纤维变性患者活检采集直肠组织，然后培养出微型肠，后者被利用来筛选潜在的治疗药物，从而确定了Kalydeco（一种治疗囊性纤维变性的特效药）对100名囊性纤维变性患者有治疗效果。

囊性纤维变性是由于编码一种名为CFTR的蛋白质的基因发生了突变（基因缺陷）而引起的。CFTR可以调节体内离子（如氯离子）和水的转运。在氯离子和水的转运中存在缺陷会导致厚厚的黏液积聚在肺部、消化道（胃、小肠和大肠）以及身体的其他部位，引起严重的呼吸道和消化道问题。患者在童年（6岁以后）开始出现症状，包括持续咳嗽，反复出现胸部、肺部和消化道感染等。

Kalydeco是CFTR蛋白的一种增效剂，有利于增加氯离子运输通过，从而减少黏液积聚在肺部、消化道（胃、小肠和大肠）以及身体的其他部位。但是，该药对一些囊性纤维变性病人并不显效，而且可能有副作用，因此需要对病人试验这种药物的效果。

但对病人的试验也会出现较大的危险，就像青霉素的过敏皮试一样。类肠道的出现解决了这个问题，从病人肠道提取的肠道细胞可以培养出类肠道，并可用于药物，如对Kalydeco的试验。

鉴于肾移植供体器官的困难和肾透析的麻烦和昂贵，澳大利亚国家健康与医学研究理事会（NHMRC）的科学家多年来一直致力于研究肾的结构、功能并希望培育出类肾，以治疗肾病和肾衰竭病人。研究人员通过研究发现，成年人的肾脏大约有22～30种结构和功能不同的细胞。肾小体负责将血液过滤形成尿液。肾小体周围基质分布的血管网将过滤后的血液带走。但是，要培养出功能完整的类肾是一个不小的挑战。

从2010年开始，科学家们利用胚胎干细胞培养肾脏祖细胞。2013年他们培养出了有两种胚胎肾细胞的类器官。这种类器官只具备胚胎肾组织特点，即只含有肾祖细胞和肾小管细胞，与成年肾脏组织有很大区别，没有血管和间质，因此还不能过滤尿液。

目前培养出的类肾可以称为胚胎肾，还不具备成年肾的功能，但是，这样的微型肾脏可以成为检测候选药物毒性的工具。

另外，还有一些类器官的培养也获得了不同程度的成功。奥地利维也纳分子生物技术研究所的科学家们已经培养出了类似胚胎大脑的类大脑器官，在这些器官中，有各种类型的神经细胞，它们的分布非常符合胚胎大脑的结构特征。这和澳大利亚科学家培养的类肾一样，只是人类在发育早期形成的器官，还不是成年器官，因而作用有限。

对类胃的培育相对困难一些，因为人类胃有两个不同的部位，胃顶部的细胞释放酸，而胃底部细胞产生大量消化液。同一个器官的不同部分由不同的细胞构成，因此要培育人类的类胃相当复杂。

器官芯片

美国俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们通过研究弄清了胃的不同部分开始生成的分子信号，经过10多年的研究，终于利用胚胎干细胞培养出了人的类胃，这种类胃拥有胃的全部细胞类型，即分泌酸和消化液的细胞。但是，由于类胃的体积太小，还不能当作器官使用。

器官芯片

一种药物和疫苗的研发首先要通过动物试验，此后才能进入人体一至三期试验，最后才能批准上市，供临床和病人使用。但是，今天在药物研发过程的动物阶段已经让研究人员有举步维艰之感，因为，无论是西方还是东方社会，今天反对用动物进行试验的呼声越来越多，也越来越大，而且人体试验也陷入危机之中，由于伦理的制约，要招募药物试验的志愿者也是难上加难。

那么，有没有更好的方式来代替动物和人体试验，从而有效和便捷地研发新药和疫苗呢？新的研究为这个问题的解决似乎提供了一种可能，即利用器官芯片来试验药物的效果和安全性。

2015年7月底，在美国波士顿举办的“世界器官芯片年会”上，许多研究机构和制药公司宣称，器官芯片模型可真实反映人体器官（如心脏和肝脏）在药物刺激和疾病状态下的变化，可以有效检测药物的效果和安全性。

荷兰的迈米塔斯公司与3家大型医药公司共同合作，开发了一种肾脏芯片用于检测药物的效果。另一方面，2015年6月，强生公司已表示将购进美国另一个芯片制作公司制造的血栓芯片，用于检测其在研药物和已上市药物中的促血凝特性。

器官芯片的出现显然是药物研发的一个好帮手或好手段，因为，它不仅能真实反映人体的部分情况，而且能节约成本，同时测试的时间快，能很快得知一种在研药物或已经使用的药物是否有效，以及作用机理，并且不涉及伦理争议。

甚至在新药筛选方面器官芯片也比动物试验更有特异性和更有效，因为这种试验是一步到位，绕开了动物试验，直接以人体器官为试验对象。

例如，一种肺部芯片就可以有效检测药物的作用。该芯片一侧通道由一层铺设在芯片薄膜上的肺泡细胞组成，将其暴露于血样培养基中，芯片另一侧通道连通空气，通过仪器对组织的牵拉与挤压作用模拟肺呼吸过程。这就有可能检测某些药物，如治疗哮喘的药物的效果。

人体器官芯片还有一个人们意想不到的作用，挽救很多因动物试验效果不好而被封杀的药物。根据传统的药物试验程序，若一种药物在动物试验中产生不安全结果，如致伤致残和致死动物，就不可能进入下一个程序——人体试验，结果通常是被封杀。但是，如果用人体芯片试验，则会获得对人体的效果，因此可以不以动物试验结果为判定标准。

例如，瑞士罗氏公司的一款在研药对大鼠存在致肝癌作用，随后罗氏公司利用人体肝脏芯片对这种药物进行测试并和动物试验进行数据对比，结果发现致癌作用存在啮齿类种属特异性。据此，罗氏公司认为，这一对比结果可以为该药物“正名”，因为它只是对啮齿动物致癌，但不对人致癌，因此，不应被枪毙，可以继续进行下一步的人体试验。当然，人体器官芯片还可用于有效剂量范围研究和其他研究。

尽管有这些优点，人体器官芯片的局限也是显而易见的，用人体器官芯片试验所获得的结果是否完全真实可信，或能否代表人体系统的复杂性和完整性受到质疑。

例如，器官芯片可能无法重现机体复杂的内分泌环境所介导的一系列功能变化，因而测试药物的结果不一定完全客观和准确。即便是多种人体器官芯片组装而成的“类机体”系统，可能也无法完全确证一种药物的作用和安全性。所以，器官芯片要获得认可还有很长的路要走。

不过，可以预测，类器官和器官芯片在未来不仅对药物研发和筛选有针对性的药物治疗疾病具有重要意义，而且对于其他生物医学研究也意义非凡。