腹主动脉瘤发病机制的研究

蒋凤春等

中图分类号：R54文献标识码：A文章编号：1009_816X（2015）04_0318_04

doi：103969/jissn1009_816x20150419腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是多种因素诱导的具有遗传倾向性潜在致命的心血管疾病。一般指一段或数段腹主动脉中层弹性纤维断裂，胶原蛋白降解，血管壁薄弱无法承受血流冲击的压力而出现的病理性扩张最终导致动脉壁膨出形成血管瘤，病程中患者常出现背部或下腹部疼痛。当患者出现撕裂样疼痛时常提示腹主动脉瘤破裂，一旦瘤体破裂将造成内科及外科均无法及时处理的大出血，其死亡率最高可达90%。据统计在发达国家65～85岁的成年男性死亡率中，该疾病占了1%～3%[1]。在我国由于社会人口老龄化和人们生活和膳食习惯的变化，发病率呈逐年上升趋势。因此深入研究AAA的发病机制，预防其发生发展刻不容缓，本文就近年来AAA发病机制的研究作一综述。

1遗传易感性

Clifton等通过报导一个家族中同时出现三个AAA患者，提出AAA具有遗传倾向。有数据统计显示AAA一代直系亲属发生病变的概率为10%～20%，是一般人发生率的2～5倍[2～4]。之后Tilson等通过对更多AAA患者家族资料的调查发现AAA的发生主要通过X染色体的伴性遗传或常染色体的显性遗传所致。更多研究证实结合珠蛋白Al等位基因表达频率的增加及a_1抗胰蛋白酶缺乏与动脉瘤形成有关，前者的增加促进结合珠蛋白的合成并通过弹性蛋白酶加快血管壁弹性蛋白的降解，从而使动脉壁弹力结缔组织的完整性受到破坏，血管壁失去正常的弹性；后者的缺乏使胰蛋白酶合成增加促进血管壁细胞间相应蛋白质的水解，使血管壁失去完整性。徐东等[5]通过对不同国家不同性别的AAA人群及与健康对照组比较发现，Ⅰ型胶原纤维基因的等位基因变异可促进AAA的形成。综上所述，AAA的形成与多基因变异有关，但其确切的遗传学基础尚未明了。

2腹主动脉病理改变

21细胞外基质合成及降解失衡：弹力蛋白是血管壁承受血流压力的第一级抗压力量，胶原蛋白具高度抗张能力，是决定组织韧性的主要成分。弹性蛋白结合胶原蛋白是主动脉抵抗血流压力的基础，两者与蛋白多糖及糖蛋白一起构成血管壁细胞外基质。细胞外基质主要由血管壁平滑肌细胞分泌，其合成及降解处于动态过程。通过对人类AAA瘤壁弹性蛋白的检测，发现由于弹性蛋白酶活性增加使弹性蛋白水解增多使其在血管壁的含量明显减少，血管壁弹性减弱产生瘤样改变并以此激活胶原酶，促使胶原蛋白分解。研究证实，只有同时使用弹性蛋白酶及胶原酶才可使动脉壁扩张形成AAA。White等通过对AAA的观察，证实弹力蛋白的溶解不促进腹主动脉瘤体增长，连续沉积的胶原蛋白仍可维持血管壁结构，随着瘤体增大胶原酶大量激活破坏胶原蛋白合成分解的动态平衡，瘤体扩张终致破裂。因此弹力蛋白的降解推动腹主动脉瘤形成，而胶原蛋白的分解则是AAA发生破裂的关键因素。

22炎症细胞侵润：研究表明AAA的病理过程主要起源于动脉壁上的炎症[6，7]。人类腹主动脉瘤的组织样本[8]及动物研究[9]的活组织检查清晰显示巨噬细胞在动脉壁上浸润和积聚参与到AAA发展的整个进程。巨噬细胞是一种吞噬细胞源自单核细胞，它的主要功能是吞噬及消化病原体，当其在血管壁浸润时会释放出各类细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF_α）、白细胞介素β（IL_β）及γ干扰素（γ_IFN）等。Newman等通过特异性单克隆抗体对基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的来源细胞进行免疫组化检测，研究发现炎性细胞，特别是巨噬细胞可产生MMP_9，MMP_3，参与细胞外基质的降解同时巨噬细胞产生的TNF_α和IL_β可刺激血管平滑肌细胞分泌MMP_1、MMP_2、MMP_3及MMP_9，并促使炎症细胞向外膜浸润。Halpern等动态观察了AAA形成过程中巨噬细胞浸润情况、弹性蛋白及胶原蛋白损伤程度、MMPs活性，发现在AAA形成早期即出现巨噬细胞浸润，且巨噬细胞的浸润与弹性蛋白和胶原蛋白损伤程度及MMPs种类、活性呈正相关。

23基质金属蛋白酶（MMPs）表达增加：基质金属蛋白酶对细胞外基质中的蛋白成分具有降解功能。而各种MMPs的作用底物不尽相同可分为：间质胶原酶类如MMP_1、MMP_5等，其作用底物主要是Ⅰ型和Ⅱ型胶原；弹性蛋白酶类包括MMP_2和MMP_9，其作用底物主要是Ⅳ型胶原及明胶；基质溶解素如MMP_3、MMP_10及基质降解素，其作用底物是Ⅳ型胶原及弹力纤维；分泌型MMP12，其作用底物是弹性蛋白、Ⅳ型胶原。虽然MMPs作用底物有特异性但并不绝对，如多种MMPs对ECM有降解作用，区别在于降解效率不同。近年来许多研究已经证实MMPs在AAA的发生发展中起着重要的作用，在AAA形成过程中起主要作用的是MMP_2、MMP_9[10]，这两种酶经常被用于评估AAA动物模型的稳定性及药物疗效。Allaire等[10]用血浆蛋白原激动剂抑制剂_1基因治疗AAA动物模型，并检测MMP_2及MMP_9的表达以研究AAA的发病机制。MMPs的来源细胞各不相同，Davis等[11]通过免疫学法检测AAA中MMPs的细胞来源，发现MMP_2由间充质细胞分泌，MMP_9由巨噬细胞分泌，Tamarina等研究认为MMP_12主要由巨噬细胞产生。在对AAA发病的研究过程中，Freestone等认为MMP_2降解细胞外基质各类蛋白，Elmore等则认为MMP_9是AAA形成过程中最主要的蛋白水解酶。由上可知，MMPs家族的各类成员来源不同，但对AAA的发生、发展起共同作用。

24平滑肌细胞凋亡（VSMC）：平滑肌细胞是主动脉壁中膜的主要细胞成分，它是保证血管正常舒缩的基础并且负责弹性蛋白、胶原蛋白及其他ECM的合成和修复。已证实在腹主动脉壁数量的减少是AAA形成的原因之一，并且腹主动脉中膜VSMC减少的原因是细胞凋亡。Lopez等在光镜下观察AAA中膜VSMC形态，发现细胞膜发生皱缩，核染色质固缩，凋亡小体形成。当腹主动脉壁平滑肌细胞凋亡会引血管壁细胞数减少使动脉结构改变并限制血管正常功能，这对腹主动脉瘤的发病有着重要影响。Fukuo等研究发现由巨噬细胞分泌的炎症因子TNF_α可与平滑肌细胞中的Fas蛋白结合并激活凋亡酶caspase从而启动凋亡。虽然炎症作用下VSMC在短时间内会过度增殖，但随后启动的VSMC凋亡则是AAA进一步发展的根本原因。Caspases是目前研究得最清楚的细胞凋亡执行者，其中启动型caspases（initiator caspase）如caspase_8在细胞凋亡中起主要作用。在凋亡信号结合死亡受体Fas后，进一步激活caspase_8的自身活化在局部形成高浓度的启动型caspase再活化其它效应型caspase引起细胞凋亡。此外平滑肌细胞自身产生的细胞外基质起着维持细胞生长的作用，在AAA病程中因MMPs表达增加，细胞外基质大量降解不足以支持平滑肌细胞的正常生长进一步加重了平滑肌细胞的凋亡，同样平滑肌细胞的减少又使细胞外基质进一步减少，形成细胞凋亡的循环。

25NF_κB激活：核转录因子κB（NuclearFactor_kappa B，NF_κB）是一个多效而保守的转录因子。在哺乳动物体内广泛存在，且参与调控炎症性细胞因子、趋化因子、转录因子、细胞表面受体、氧化应激相关酶系、粘附分子等的表达，控制着机体防御、组织应激、细胞调亡等许多重要的生理及病理反应过程。活化的NF_κB能特异性结合多种细胞基因的启动子部位KB位点并促进其转录和表达，从而参与体内与免疫和炎症反应相关的基因转录的调控。有活性的NF_κB可调节巨噬细胞的迁移和MMPs的表达从而在AAA的发生发展中起着重要的作用[12]，吡咯烷二巯基氨甲酸（PDTC）显著降低动脉瘤形成的几率，而且动脉瘤的减少是通过抑制NF_κB的活性而介导的[13]。Nakashima等以嵌合体诱导寡核苷酸（ODN）阻止NF_κB的作用，显著抑制AAA的进展，并且这种抑制伴随着巨噬细胞迁移减少和MMPs表达下降。许文平等[14]利用阿托伐他汀抑制腹主动脉局部NF_κB的激活，从而抑制动脉壁局部炎症反应、改善细胞外基质的重构。由此可知在AAA的发病过程中，NF_κB起着关键性的枢纽作用。

26氧化应激：活性氧（ROS）代表了一类广泛的分子簇，由过氧化氢与氧自由基组成。氧化应激（Oxidative Stress，OS）指当机体受到有害刺激时，体内产生大量活性氧自由基，超出人体氧化清除功能致使氧化及抗氧化系统失衡，机体氧化过度导致诸如炎性浸润，蛋白酶分泌增加等病理改变，并参与了动脉粥样硬化，高血压等疾病的发展。在人体血管ROS主要由外膜成纤维细胞及平滑肌细胞通过NADPH氧化酶产生。活性氧（ROS）与AAA的发展相关。ROS在人类AAA组织与周围正常动脉组织相比产生的水平相当高。ROS产生的增加是与侵润性的炎症细胞和VSMCs共同出现的[15]。已知AngⅡ灌注可诱发ApoE缺陷小鼠形成AAA，Gavazzi等人通过敲除NADPH氧化酶的催化亚基NOX1，使AngⅡ灌注的ApoE缺陷小鼠AAA发生率降低。同时有研究证明抗氧化剂维他命E能显著改善血管紧张素诱导的高脂血症小鼠AAA的病理改变，而且三苯氧胺能通过上调过氧化氢酶，催化过氧化氢分解成氧和水的酶以此减少AAA的形成[16]。这些数据均提示ROS参与了AAA的形成，而抑制ROS活性，减轻氧化应激反应能相应降低实验动物中AAA的发生率。

3相关危险因素

31香烟烟雾：已知香烟燃烧后可产生4000多种化学物质，苯并[a]芘（BaP）就是其中之一，它是苯与芘稠合形成的一类多环芳烃，有较强的致癌性。主要经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收或直接进入血循环，分布于全身器官。当烟草燃烧温度达800℃时，会产生大量多环芳烃类物质，BaP就是其中之一，通常含量为5～40ng/支，如果一个人每天吸20支无过滤嘴香烟，其每年吸入苯并芘的量将远远高于每人每年因空气污染而吸入苯并芘的量。已证实BaP不仅有强致癌性，而且对心血管系统也有着不可忽视的损伤。Zhang等[17]通过BaP成功建立C57/B6小鼠AAA模型，并在对AAA血管组织学观察中发现，腹主动脉壁弹性纤维紊乱，胶原蛋白丢失，免疫组化检测血管壁巨噬细胞侵润增加，证实BaP对AAA的形成有促进作用。Prins等[18]通过改变BaP的给药剂量及给药时间以研究其对ApoE缺陷小鼠AAA形成率的影响，结果显示每周大剂量给BaP持续42天较每天小剂量给BaP持续60天更能促进小鼠AAA形成。综上可知BaP可促进小鼠腹主动脉瘤的形成，并具有剂量依赖性，其AAA形成的病理机制主要为刺激巨噬细胞侵润、MMPs表达及血管细胞外基质的降解有关。

32年龄、性别：健康的老年人血管壁也会出现钙化，内膜增厚，血管结构破坏，功能失调，扩张性受损，使总外周血管阻力、收缩压和脉压差增加导致血压增高，进一步刺激血管壁肥厚、硬化，形成恶性循化。许多年龄相关的血管变化会影响全身血流动力学，并导致一系列的临床疾病，这包括致死率极高的腹主动脉瘤。在女性体内由于雌激素的分泌使各血管富有弹性，血脂含量降低，血管不易硬化，从而减少女性心血管疾病的发生率，而男性心血管疾病的发生率是同龄女性发生率的7倍。研究显示在55岁以后的人群中腹主动脉瘤的发病率显著增加，并且以男性居多，男女发病率之比约为5～10：1。据数据统计，发达国家腹主动脉瘤患者平均70岁左右，而50岁以下人群极少患该疾病。Forsdahl等[19]通过队列分析，发现挪威人群中75岁以上患腹主动脉瘤的风险是70岁以下人群的8倍，Heller等[20]通过分析1979～1997年，美国进行选择性腹主动脉瘤切除术的病例数，发现女性共占227%；而腹主动脉瘤破裂的病例数，女性占224%。综上所述，老龄血管弹性蛋白降低，胶原蛋白沉积，血管弹性减弱，脆性增加及血管壁结构的改变可能也是腹主动脉瘤发病的基础。

腹主动脉瘤是一个潜在致命的心血管疾病，而且在年纪较大的人群中越来越常见，其发生、发展是多因素共同作用的结果。目前对AAA治疗药物和预防措施的缺乏主要是由于对这个疾病的病理和分子学机制的了解不够。我们需要通过建立简便易行、高效的腹主动脉瘤动物模型，从分子、细胞水平对腹主动脉瘤的相关发病机制进行深入研究，以此为腹主动脉瘤的防治提供新的研究思路。

参考文献

[1]Paravastu SC， Murray D， Ghosh J， et al. Inflammatory Abdominal Aortic Aneurysms （IAAA）： Past and Present[J]. Vascular and Endovascular Surgery，2009，43（4）：360-363.

[2]Blanchard JF， Armenian HK， Friesen PP. Risk factors for abdominal aortic aneurysm： results of a case_control study[J]. Am J Epidemiol，2000，151（6）：575-583.

[3]Salo JA， Soisalon_Soininen S， Bondestam S， et al. Familial occurrence of abdominal aortic aneurysm[J]. Ann Intern Med，1999，130（8）：637-642.

[4]Larsson E， Granath F， Swedenborg J， et al. A population_based case_control study of the familial risk of abdominal aortic aneurysm[J]. J Vasc Surg，2009，49（1）：47-50.

[5]徐东，王京生，万峰，等.腹主动脉瘤病因新探讨[J].北京医学，2000，22（6）：360-365.

[6]Prins PA， Perati PR， Kon V， et al. Benzo [a] pyrene potentiates the pathogenesis of abdominal aortic aneurysms in apolipoprotein E knockout mice[J]. Cell Physiol Biochem，2012，29（1-2）：121-130.

[7]Turner GH， Olzinski AR， Bernard RE， et al. Assessment of macrophage infiltration in a murine model of abdominal aortic aneurysm[J]. J Magn Reson Imaging，2009，30（2）：455-460.

[8]Gavrila D， Li WG， Mccormick ML， et al. Vitamin E inhibits abdominal aortic aneurysm formation in angiotensin Ⅱ_infused apolipoprotein E_deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（8）：1671-1677.

[9]Tsuruda T， Kato J， Hatakeyama K， et al. Adventitial Mast Cells Contribute to Pathogenesis in the Progression of Abdominal Aortic Aneurysm[J]. Circ Res，2008，102（11）：1368-1377.

[10]Allaire E， Forough K， Clowes M， et al. Local overexpression of TIMP_1 prevents aortic aneurysm degeneration and rupture in a rat mode[J]. J Clin Invest，1998，102（7）：1413-1420.[11]Davis V， Persidskaia R， Baca RL， et al. Matrix metalloproteinase_2 production and its binding to the matrix are increased in abdominal aortic aneurvsms[J]. ArterioscIer Thromb Vasc Biol，1998，18（10）：1625-1633.

[12]Nakashima， H， Aoki M， Miyake T， et al. Inhibition of experimental abdominal aortic aneurysm in the rat by use of decoy oligodeoxynucleotides suppressing activity of nuclear factor kappaB and ets transcription factors[J]. Circulation，2004，109（1）：132-138.

[13]Parodi F E， Mao D， Ennis T， et al. Suppression of experimental abdominal aortic aneurysms in mice by treatment with pyrrolidine dithiocarbamate， an antioxidant inhibitor of nuclear factor_kappaB[J]. J Vasc Surg，2005，41（3）：479-489.

[14]Wenping X， Qiu J， Zhiliang L， et al. Treatment with Atorvastation Suppresses the Development of Experimental Abdominal Aortic Aneurysms[J]. Chinese J Arterio，2008，16（8）：49-69.

[15]Wang M， Lee E， Song W， et al. Microsomal Prostaglandin E Synthase_1 Deletion Suppresses Oxidative Stress and Angiotensin Ⅱ_Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation[J]. Circulation，2008，117（10）：1302-1309.

[16]Grigoryants V， Hannawa KK， Pearce CG， et al. Tamoxifen up_regulates catalase production， inhibits vessel wall neutrophil infiltration， and attenuates development of experimental abdominal aortic aneurysms[J]. J Vasc Surg，2005，41（1）：108-114.

[17]Zhang Y， Ramos KS. The development of abdominal aortic aneurysms in mice is enhanced by benzo（a）pyren[J]. Vascular Health and Risk Management，2008，4（5）：1095-1102.

[18]Prins PA， Perati PR， Kon V， et al. Benzo [a] pyrene potentiates the pathogenesis of abdominal aortic aneurysms in apolipoprotein E knockout mice[J]. Cell Physiol Biochem，2012，19（1-2）：121-130.

[19]Forsdahl SH， Singh K， Solberg S， et al. Riskfac tors for abdominal aortic aneurysms： A 7_year prospective study： the tromso study 1994-2001[J]. Circulation，2009，119（9）：2202-2208.

[20]Heller JA， Weinberg A， Arons R， et al. Two decades of abdominal aortic aneurysm repair： Have we made any progress[J]. J Vasc Surg，2000，32：1091-1100.