氟丙嘧草酯的新合成工艺

氟丙嘧草酯【{2-氯-5-[1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）嘧啶-1-基]苯甲酸-1-（丙烯氧基羰基）-1-甲基乙基酯}（1）】是一类高效、选择性强以及对环境友好的脲嘧啶类除草剂，属于原卟啉原氧化酶抑制剂，主要用于果园（包括葡萄园）、棉花地和非耕地，芽前处理防除禾本科杂草，以及一年生和多年生阔叶杂草、莎草等。

对于1 的合成，文献方法采用2-氯-5-硝基苯甲酸为原料，经酰氯化、与2-羟基-2-甲基丙酸丙烯酯缩合得2-氯-5-硝基苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，再经还原、异氰酸化、与3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯环合得1。该路线的弊端在于：（1） 将氨基用光气或双光气异氰酸化得到异氰酸酯，其高度不饱和的基团对水分十分敏感，实验需严格控水，条件较苛刻；（2） 先接上侧链之后，以分子结构较大的中间体去成环，会使得反应副产物增多，影响总收率；（3）3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的氮上甲基存在位阻效应，对成环有不利影响。

刘长令等报道了另一条合成路线：先用甲醇保护羧基，然后以较小的分子结构去合成脲嘧啶环中间体，最后连接侧链得1。但是该路线到目前为止没有实验报道。本文参考文献的思路，但改用氯甲酸乙酯和2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯反应得2-氯-5-（乙氧羰基） 氨基苯甲酸甲酯（3）；3与3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯环合得脲嘧啶环中间体（4）； 4再经甲基化、水解、酰化和缩合反应合成1（ Scheme 1），总收率55.2%，纯度99.1%。中间体和产物结构经1H NMR和EI-MS确证。

本文采用方法对4 的合成效果较好，既避免了异氰酸酯对水的敏感性，也消除了甲氨基的位阻效应，反应操作简便，收率较高。Scheme 1 合成路线具有操作方便、安全性好、收率较高等特点，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-7 型三用紫外分析仪； Brukor AVANCE400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标）；HP 5989A 型质谱仪。

2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯，2-羟基-2-甲基丙酸丙烯酯和3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯按文献方法合成；氢化钠（ 含量60%），上海天莲化工有限公司；硫酸二甲酯，上海凌峰化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

（1） 2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯（2）的合成

在压力反应釜中加入2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯20g（93mmol），1%Pt/C催化剂0.2g，三乙胺0.2g和甲醇40mL，搅拌下用氮气置换，于3.0MPa 氢压，85℃～90℃反应2h。抽滤，滤饼（催化剂）可重复使用。滤液加水50mL，用二氯甲烷（3×70mL） 萃取，合并萃取液，用饱和食盐水（3×50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体16.2g化合物2，收率93.9%。

（2） 3的合成

在四口烧瓶中依次加入9.3g（50mmol）化合物2，吡啶6.3g（80mmol）和二氯甲烷100mL，搅拌下于0℃～5℃滴加氯甲酸乙酯6.5g（60mmol），滴毕，于0℃～5℃反应30min；于室温反应3h（TLC跟踪）。加入二氯甲烷20mL，依次用1mol·L -1盐酸（3×30mL），饱和碳酸氢钠溶液（3×30mL）和水（3×30mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黄色固体12.5g化合物3，收率97.0%。

（3） 2-氯-5-（1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-三氟甲基嘧啶-1-基）苯甲酸甲酯（5）的合成

氮气保护，在四口烧瓶中加入氢化钠1.4g（35mmol）和无水DMF20mL，搅拌使其成悬浮液；加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）3.0g（30mmol），于0℃～5℃缓慢滴加3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯5.5g（30mmol），滴毕，于40℃反应30min。于30 min内滴加37.7g（30mmol）的DMF（15mL） 溶液； 于室温反应30min； 于135℃～140℃反应5h。加入碳酸钾5.0g和硫酸二甲酯3.8g（30mmol），于室温反应3h。倒入30mL 氨水中，搅拌下加水50 mL，用乙酸乙酯（3×50mL） 萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液（3×50mL） 洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液脱溶后用异丙醇重结晶得白色固体，于60℃真空干燥12h得白色固体10.8g化合物5，m.p.167℃～168℃（168℃～169℃），收率80.9%（3→5）。

（4） 2-氯-5-（1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-三氟甲基嘧啶-1-基）苯甲酸（6）的合成

在四口烧瓶中加入4.7g（13mmol）化合物5，冰醋酸30mL 和盐酸30mL，搅拌使其溶解；于70℃反应8h。减压蒸除冰醋酸，剩余物倒入100mL水中，有固体析出。过滤，滤饼用水洗至中性，于60℃ 真空干燥12h 得白色固体4.1g化合物6，收率91.2%。

（5） 1 的合成

在四口烧瓶中加入3.4g（10mmol）化合物6和氯仿30mL，搅拌使其溶解； 加入草酰氯1.8g（14mmol）和几滴DMF，于室温反应3h。过滤，滤液脱溶得棕色固体3.4g。加入氯仿20mL，搅拌使其溶解；加入吡啶1.5g 和少量碘化钠，加入2-羟基-2-甲基丙酸烯丙酯1. 6g（11mmol），于50℃～55℃反应5h（TLC跟踪）。倒入30mL水中，用二氯甲烷（3×20mL）萃取，合并萃取液，用1mol·L -1盐酸洗涤至pH5；用饱和碳酸氢钠溶液（3×20mL）洗涤，用水（3×20mL） 洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得油状物，用异丙醇重结晶得白色固体3.9g目的化合物1，m.p.110℃～112℃（113℃），收率82.2%。

2 结果与讨论

（1） 4的合成

合成脲嘧啶环结构是合成1 的关键反应。实验中，我们曾先在苯环上接上侧链基团制备异氰酸酯，再与3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯缩合成环。但TLC 跟踪发现，副产物较多，收率较低，而且带有侧链基团的取代苯胺与氯甲酸乙酯反应制备2-氯-5-（乙氧羰基氨基） 苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，将其与3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯缩合成环，TLC 跟踪显示，副产物也较多，收率较低。由此可见，侧链基团对于脲嘧啶环的形成是有影响的，并且甲氨基的位阻效应也增加了环合的困难。

在以上实验结果的基础上，我们采用2 与氯甲酸乙酯反应得3； 3 再与3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯缩合成环，并加入NMP 催化反应，环合后再用硫酸二甲酯甲基化，两步反应总收率较高（80.9%）。

（2） 2 的合成

文献方法采用铁粉还原硝基，虽然铁粉还原成本低，但后处理复杂，也严重污染环境。本文采用铂碳催化加氢的方式，收率较高（93.9%），纯度也较高（94.2%），后处理简单，且铂碳可以多次重复使用。

（3） 6 的合成

文献方法采用三溴化硼脱甲基制备6。由于三溴化硼具有较强的毒性和腐蚀性，遇水极易分解，在工业生产中存在诸多的安全问题。本文采用冰乙酸作溶剂，浓盐酸催化水解的方式，操作简便，安全性好，收率较高。

（4） 1 的合成

在1 的合成中，加入少量碘化钠催化反应。碘负离子具有较强的亲核性，同时又是很好的离去基团，缩短了反应时间，该反应与酰化反应的总收率为82.2%。同时，通过筛选溶剂，发现CHCl3作溶剂时反应的效果最佳，HPLC 跟踪发现纯度较高（99.1%），收率也较高（82.2%）。