依达拉奉对心脏骤停患者血清TNFα、IL1β、IL10及脑组织的保护作用
2015-08-15林菁邱建清
林菁+邱建清
【摘要】目的探讨依达拉奉对心脏骤停患者血清TNFα、IL1β、IL10及脑功能指标的影响。方法选择收治的68例心脏骤停经心肺复苏恢复自主循环患者，根据随机数字表法将患者分为两组，常规组34例患者在心肺复苏后未给予任何药物处理，依达拉奉组34例患者在心肺复苏后给予依达拉奉处理。观察两组患者复苏后即刻、复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h的TNFα、ILlβ、IL10水平，对比治疗后两组患者脑功能分级评价情况。结果两组患者复苏后即刻TNFα、ILlβ、IL10水平差异无统计学意义（P>0.05），复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h两组的TNFα、ILlβ均显著升高（P<0.01），IL10均显著降低。依达拉奉组患者复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h的TNFα、ILlβ水平显著低于常规组（P<0.01），IL10水平显著高于常规组（P<0.05或0.01）。依达拉奉组患者的脑功能分级评价显著优于常规组（P<0.05）。结论依达拉奉能有效地降低心脏骤停经心肺复苏成功后患者的血清TNFα、ILlβ等促炎性细胞，而增加IL10等抑炎因子，减轻脑组织的损伤。
【关键词】依达拉奉；心脏骤停；细胞因子
中图分类号：R541文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.014
Protective effect of edaravone for serum levels of TNFalpha，IL1 beta，
IL10 and brain tissue of patients with cardiac arrest
LIN Jing，QIU Jianqing▲
（Emergency Department，Affiliated Hospital of Binzhou Medical College，Dongying 256003，Shandong，China）
【Abstract】ObjectiveTo investigate effect of edaravone for serum levels of TNFα，IL1β，IL10 and brain function index of patients with cardiac arrest.Methods68 cases of cardiac arrest，who got spontaneous circulation after treating by cardiopulmonary resuscitation，were selected to this study.They were divided into conventional therapy group and edaravone group according to random number table，with 34 cases in each group.The conventional therapy group were not given any medication after cardiopulmonary resuscitation，while the edaravone group were given edaravone after cardiopulmonary resuscitation.Then，levels of TNFα，IL1β and IL10 at the moment of resuscitation，3 h after resuscitation，12 h after resuscitation，24 h after resuscitation，48 h after resuscitation，and 72 h after resuscitation were observed between groups.In addition，brain function classification evaluation after treatment in the two groups were compared.Results Difference of levels of TNFα，IL1β and IL10 at the moment of resuscitation of the two groups was not statistically significant（P>0.05）.Levels of TNFα and IL1β 3 h after resuscitation，12 h after resuscitation，24 h after resuscitation，48 h after resuscitation，and 72 h after resuscitation in both groups significantly increased（P<0.01），while IL10 levels all significantly decreased.Levels of TNFα and IL1β 3 h after resuscitation，12 h after resuscitation，24 h after resuscitation，48 h after resuscitation，and 72 h after resuscitation in the edaravone group were significantly lower than those of the conventional therapy group（P<0.01），but IL10 levels were higher than those of the conventional therapy group（P<0.05 or 0.01）.And brain function classification evaluation in the edaravone group was significantly better than the conventional therapy group （P<0.05）.ConclusionEdaravone can effectively reduce proinflammatory cytokines like serum TNFα and ILlβ，increase antiinflammatory factor like IL10，and alleviate cerebral tissue damage of cardiac arrest patients who successfully resuscitate after treating by cardiopulmonary resuscitation.endprint
【Key words】edaravone；cardiac arrest；cell factor
心脏停搏患者经心肺复苏后即激活机体免疫防御功能，出现缺血/再灌注损伤，进而诱发机体炎症反应[1]。炎症反应是各种炎性细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1（IL1）、白细胞介素8（IL8）、白细胞介素10（IL10）的介导过程。细胞因子介导的可溶性免疫反应抑制剂是多器官功能障碍综合征的发病基础。依达拉奉可清除缺血/再灌注后大脑组织内羟基基团，这些羟基基团具有明显的细胞毒性作用，因此有效地减轻脑缺血后梗死区迟发性神经元的凋亡，抑制脂质过氧化，明显缩小梗死范围，改善血脑屏障功能和纠正能量代谢紊乱状态，同时抑制白三烯、TNFα、白细胞介素1β（IL1β）、IL10等炎性介质的生成，减轻缺血/再灌注引起的脑水肿[2]。因此，本研究尝试将依达拉奉应用于心肺复苏早期，探讨其对炎性细胞因子的调控作用及减轻缺血再灌注损伤的作用机制。
1对象与方法1.1研究对象选择2013年7月～2014年10月东营市人民医院急诊科及滨州医学院附属医院急诊科收治的68例心脏骤停经心肺复苏恢复自主循环患者，根据随机数字表法将患者分为两组。常规组34例，男19例，女15例；年龄19～79岁，平均（60.5±10.6）岁；心脏停搏的原因：心源性14例，非心源性20例；心脏停搏至心肺复苏时间0.5～14（4.8±0.6）min。依达拉奉组34例，男20例，女14例；年龄18～78岁，平均（59.8±10.3）岁；心脏停搏的原因：心源性16例，非心源性18例；心脏停搏至心肺复苏时间0.7～15（5.0±0.7）min。两组患者的性别、年龄、心脏骤停原因、心脏停搏至心肺复苏的时间等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2入选和排除标准入选标准：①年龄18～80岁；②院内或院外发生心脏骤停行心肺复苏后，恢复自主循环（ROSC）≥72 h，需要进一步生命支持；③ROSC后仍昏迷的患者（GCS<8分）；④资料完整。排除标准：①严重颅脑损伤、脑出血、脑梗死等脑血管疾病引起的意识障碍者；②慢性疾病终末期（如恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭等）；③发生心脏骤停至入ICU 时间超过 24 小时；④对依达拉奉禁忌者。
1.3研究方法
1.3.1心肺复苏方法及复苏后的处理所有患者的心肺复苏方法按照《2010年国际心肺复苏和心血管急救指南》中推荐的操作方法进行，常规行气管插管、胸外心脏按压及应用急救药物。常规组未采用其他药物进行预处理。依达拉奉组则在上述急救基础上，在心跳恢复即刻应用依达拉奉注射液30 mg加入生理盐水100 ml中静脉滴注，2次/d，连续治疗2周为1个疗程。
1.3.2细胞因子的检测分别在患者复苏后即刻、复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h采集静脉血5 ml，离心获得血清后，取部分血清进行常规肝肾功能等检查，其余保存于-70℃冰箱内待测。细胞因子测定采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测。TNFα、ILlβ、IL10等 ELISA试剂盒由上海韵涵生物科技有限公司提供。
1.3.3脑功能分级评价根据格拉斯哥-匹兹堡脑功能[3]表现进行分级：以患者出院时的神经功能表现作为最终预后评价，具体分级标准根据CPC进行评价，共分为五级。1级：脑功能完好，神志清醒，日常生活能自理，可有轻度语言障碍、心理功能缺陷、轻度偏瘫或轻微颅脑神经功能异常但不影响功能；2 级：中度脑功能残疾，神志清醒，可独立完成日常活动，可存偏瘫、癫痫发作、言语障碍、共济失调、永久性记忆改变；3 级：严重脑功能残疾，神志清醒，但需依赖他人的日常帮助，保留有限的认知力，或可以行动，但严重记忆紊乱，或痴呆，或瘫痪而仅依赖眼睛交流；4 级：昏迷及植物状态，无知觉，对外周无认知能力，与周围环境无语言或心理上的相互作用；5 级：死亡，被确认脑死亡或传统标准认定的死亡。
1.3.4观察项目观察两组患者复苏后即刻、复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h的TNFα、ILlβ、IL10水平，对比治疗后两组患者脑功能分级评价情况。
1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内不同时间点的比较采用重复测量资料的方差分析，组间比较采用两独立样本t检验，等级分组资料的比较采用成组设计两样本比较的秩和检验（Wilcoxon两样本比较法），P<0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1两组不同时间点的炎性细胞因子变化情况两组患者复苏后即刻TNFα、ILlβ、IL10水平差异无统计学意义（P>0.05），复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h两组的TNFα、ILlβ均显著升高（P<0.01），IL10均显著降低。依达拉奉组患者复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h的TNFα、ILlβ水平显著低于常规组（P<0.01），IL10水平显著高于常规组（P<0.05或0.01）。见表1。
2.2两组患者脑功能分级评价的比较依达拉奉组患者的脑功能分级评价显著优于常规组（P<005）。见表2。
表1两组不同时间点的炎性细胞因子变化情况（n=34，±s）
组别指标（μg/L）复苏后即刻复苏后3 h复苏后12 h复苏后24 h复苏后48 h复苏后72 h常规组TNFα1.1±0.21.4±0.2a2.0±0.3a2.7±0.4a3.3±0.4a3.0±0.3aILlβ1.3±0.31.8±0.4a2.3±0.4a3.0±0.5a3.6±0.5a3.4±0.5aIL101.4±0.31.2±0.2a1.1±0.2a1.0±0.2a0.8±0.1a0.9±0.2a依达拉奉组TNFα1.1±0.21.2±0.1ac1.6±0.2ac2.2±0.3ac2.8±0.3ac2.3±0.2acILlβ1.3±0.41.5±0.4ac1.8±0.4ac2.2±0.5ac2.5±0.6ac2.1±0.5acIL101.4±0.21.3±0.2ab1.3±0.2ac1.2±0.2ac1.2±0.3ac1.3±0.2ac注：组内与复苏后即刻比较，aP<0.01；组间相同时间点比较，bP<0.05，cP<0.01。endprint
表2两组患者脑功能指标比较情况[n=34，n（%）]
组别1级2级3级4级常规组10（29.4）7（20.6）9（26.5）8（23.5）依达拉奉组16（47.1）12（35.3）5（14.7）1（2.9）注：秩和检验，u=2.5503，P=0.0108。
3讨论心肺复苏后患者即可出现缺血-再灌注损伤，缺血再灌注损伤与氧自由基生成、钙超载和白细胞激活相关，其中白细胞激活机制逐渐成为人们研究的热点[4]。心肺复苏后可出现多种炎症细胞被激活而释放多种细胞因子（包括TNFα、ILlβ、IL10等），这些细胞因子共同参与了缺血-再灌注导致的损伤。目前普遍认为， TNFα、ILlβ可促使中性粒细胞向损伤区域聚集，而TNFα可刺激单核巨噬细胞产生ILlβ，且随着TNFα含量的增加，ILlβ的合成随之增加。这些炎症因子互相影响，增加炎症反应，致使炎症介质增多失控，最终引起全身炎症反应综合征，甚至出现多器官功能障碍综合征（MODS） [5]。炎症介质增多失控既有炎症介质过度释放，也有内源性抗炎介质的不足或过度释放，进而加剧炎症损害，从而对机体各脏器产生损害。
依达拉奉是一种新型自由基清除剂，可直接清除机体组织中的羟自由基（OH），抑制OH的生成和阻止细胞膜脂质过氧化反应。从而降低OH对机体的损伤，抑制心肌细胞凋亡。本研究结果显示，两组患者心肺复苏后血清促炎因子（TNFα、ILlβ）在心肺复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h时均较复苏后即刻明显增高（P<001），尤其是在复苏后24 h达峰值，而抑炎细胞因子IL10则有所下降（P<0.01），进一步对比发现，依达拉奉组在心肺复苏后3 h、复苏后12 h、复苏后24 h、复苏后48 h、复苏后72 h时血清促炎因子增加程度均低于常规组（P<001），而抑炎细胞因子水平高于常规组（P<0.05或0.01），提示依达拉奉对心肺复苏后患者的细胞因子具有调节作用，一方面对促炎因子产生抑制作用，另一方面对抑炎细胞因子具有保护作用，从而减轻了炎症反应对机体的损害。
心肺复苏成功后患者常出现脑缺血再灌注损伤，引起脑功能障碍。依达拉奉在脑缺血疾病中得到了较广泛的应用，可改善心肺复苏后再灌注损伤引起脑神经损伤后的转归，其机制为：改善脑组织的能量代谢，抑制神经细胞凋亡，清除氧自由基，抑制免疫和炎症反应，从而减轻脑组织损伤。研究表明，自由基反应参与了创伤性脑损伤的过程，依达拉奉可抑制氧自由基的生成，同时还可减轻脂质过氧化反应，因此可以有效地减轻神经细胞损伤和脑水肿。国内有临床研究报道，依达拉奉可有效降低重型颅脑损伤患者的颅内压，缩短昏迷时间，降低病残程度，促进患者神经功能恢复，改善其预后[6～10]。本研究结果显示，依达拉奉组脑功能指标分级明显优于常规组，说明依达拉奉对心肺复苏患者脑功能具有一定保护作用。
综上所述，依达拉奉能有效地降低心脏骤停心肺复苏成功后患者血清TNFα、ILlβ等促炎性细胞，而增加IL10等抑炎因子，减轻脑组织的损伤。参考文献[1] 杨梅莉.阿司匹林、依达拉奉与低分子肝素联合治疗进展性脑梗死的疗效及安全性[J].中国老年学杂志，2012，32（6）：11401142.
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（收稿日期：2014-12-19 修回日期：2015-06-12）
（编辑：梁明佩）endprint
