端粒对细胞衰老的影响

章瑞

(云南师范大学生命科学学院 云南昆明 650500)

衰老在生命的各个时期都是存在的,细胞的衰老会导致应激能力下降,增加疾病发生可能。研究表明,端粒是影响细胞衰老的各因素如遗传、营养、社会环境和生活方式等的整合点。端粒在缩短到一定程度,可触发某种信号使细胞开始衰老停止分裂,且随年龄增长缩短程度增大,端粒的持续缩短甚至会产生细胞凋亡,故可作为衰老的生物指标。

1 端粒结构

端粒是线性染色体末端的核蛋白复合体结构,端粒 DNA序列高度保守,在维持染色体稳定性中起重要作用。人类端粒由TTAGGG重复序列构成,长度大约2~15 kb,方向 5’→3’指向染色体末端。端粒在染色体末端形成T环,防止染色体重排和末端融合,同时保护着编码DNA序列,以防DNA在复制中丢失,在维持染色体稳定性中起重要作用。染色体的不完全复制使得端粒随着细胞的分裂而逐渐缩短,快速分裂细胞通过端粒酶合成端粒,以弥补端粒的消耗。端粒酶相关基因突变可导致端粒酶活性的降低和端粒缩短,过短的端粒不再保护基因组稳定性,将引起细胞的老化、凋亡或恶变。

2 精神压力与端粒长度关系

精神压力会加速生物衰老,虽然这个机制的发生还不是很清楚。研究表明,高的社会经济地位、家庭暴力、童年创伤等都与短的端粒长度有关。

2.1 社会经济地位与端粒长度关系

一项关于年龄在65岁的香港人的调查表明,男性的社会地位越高,端粒长度越短。通过对看护者的调查研究发现,个体压力易感性差异造成端粒水平差异,压力易感人群有更短的端粒长度,消极悲观的情绪与端粒长度负相关。

2.2 家庭暴力与端粒长度关系

经历过家庭暴力的女性端粒长度明显缩短相比于没有遭受家庭暴力的,长时间遭受虐待并在这种情况下养孩子是加速端粒缩短的原因。家庭层面的施压事件,例如亲眼目睹家庭成员受伤,会影响孩子细胞内DNA。而孩子在生活中遇见的类似事件越多,他们的端粒就越短。研究还发现,女孩比男孩更容易受到这些因素的影响。

2.3 童年创伤与端粒长度关系

越来越多的研究表明,幼年经受的挫折和动荡潦倒的家庭环境会对儿童的心理和生理带来长期的消极影响,从而会对端粒长度造成显著影响。相比于得到正常照顾的儿童,那些在孤儿院度过童年的儿童的端粒较短,且在孤儿院度过童年时间越长的儿童端粒长度越短。童年有过被虐待历史的人,如创伤后精神紧张性障碍(PTSD)患者的端粒明显的更短,其中生理上的伤害可能比精神上伤害在端粒缩短的程度上影响更大。

3 饮食和生活方式与端粒长度关系

健康的饮食和生活方式与端粒长度正相关,饮食和生活方式的改变会影响外周血单核细胞的端粒酶活性,虽然如何改变端粒长度的机制还不清楚。叶酸、Ω-3脂肪酸、谷类纤维摄入和多种维生素的摄入利于端粒的维持;而端粒的缩短与过多摄入不饱和脂肪酸、过量食用加工后肉类、高同型半胱氨酸败血症以及肥胖有密切联系。

3.1 叶酸与端粒长度关系

叶酸在维持DNA完整性和DNA甲基化上有重要作用,这两个都影响端粒长度。叶酸是胸苷酸的合成前体,低的叶酸可用性会诱发尿嘧啶代替胸腺嘧啶错误的插入DNA。在叶酸含量不足的时候,在端粒序列上的胸腺嘧啶可能被尿嘧啶取代,导致DNA损伤。因此,低叶酸水平导致短的端粒可能是由于DNA损伤造成的。叶酸可用性也影响DNA 甲基化,因为其作用生成甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。低叶酸水平与基因组DNA低甲基化有关,叶酸补充剂能修饰DNA甲基化和调节表观遗传学调节基因的表达。当DNA缺失和组蛋白甲基化,端粒长度的表观调节就会丢失,端粒长度就会延长。

3.2 VB12与端粒长度关系

用VB12补充剂获得高剂量的VB12能延伸端粒长度。VB12有很强的抗氧化能力,并能免除活性氧清除剂谷胱甘肽的影响,从而减少氧化应激。来源于补充剂的超生理剂量的VB12能抑制一氧化氮合酶并可能减少炎症。

3.3 VC和VE与端粒长度关系

VC和VE有助于延长端粒长度,因为它们具有抗氧化和抗炎作用,可保护端粒免受损伤。的抗氧化能力已得到广泛认知。在VE存在的细胞治疗中,由于维他命的清除作用有自由基的减少。这个过程会抑制端粒DNA 的氧化损伤也会导致端粒长度的缩短。VC对端粒长度的积极影响可能由于相同的活性氧清除机制。女性服用复合维生素与更长的端粒有关, 大约比不补充的女性长5%。当分析个体维生素的摄入,只有VC和VE与端粒长度有关。

3.4 铁剂与端粒长度关系

在铁补充剂使用者中发现更短的端粒可能是因为自由基生成铁的能力和氧化应激的结果。铁对细胞代谢有重要作用,但由于它可以产生自由氧,具有潜在毒性作用,当各种原因使铁在体内过度沉积,铁过载可通过氧化应激反应损伤心脏、肝脏等重要组织器官。

3.5 Ω-3脂肪酸与端粒长度关系

Ω-3脂肪酸引起的抗炎症和抗氧化性能变化能减少细胞失误和DNA氧化损伤,从而可以降低端粒缩短。研究欧米茄-3脂肪酸的基线水平(二十二碳六烯酸 [ DHA]及二十碳五烯酸 [EPA])与端粒长度的变化之间的关系,发现DHA+EPA水平处于最低的四分之一的个人会经历最快速的端粒缩短,而DHA+EPA水平处于最高的四分之一的个人,其端粒缩短的速率则是最慢的。对冠心病患者来说,那些具有较高欧米茄-3脂肪酸血浓度者,其端粒长度缩短的相关比率也较低,摄取具有高含量海产欧米茄-3脂肪酸食物的人在罹患心血管疾病之后的存活率会增加。

3.6 生活方式与端粒长度关系

许多研究表明,端粒长度的变异性约20%-70%由基因决定,而余下部分很大可能由于环境和生活方式因子的影响。至少在一个老年研究群体,端粒长短与健康生活的时间有关。健康的生活方式——食用大量水果和蔬菜、较少的食用肉类、在空闲时间进行锻炼、较低的身体质量指数(BMI)和不吸烟与更长的端粒相关。男性的小型试验研究表明,全面改变生活方式包括更低脂的饮食、食用含有Ω-3脂肪酸的未经提炼的植物性食物、补充大豆和维生素C和E,持续3个月将增加外周血单核细胞的端粒酶活性。在这个研究中,没有测量端粒长度,因为研究持续时间短,不足以显示端粒长度的变化。

食用全谷物和其他植物性食物可以改善炎症。可能由于这个原因,膳食纤维的摄入量,特别是谷物和粗粮,与端粒长度呈正相关。水果、蔬菜和坚果,有著名的抗氧化和抗炎作用,坚持健康的饮食习惯,与更长端粒有密切的关系。研究强调了所检测饮食模式与健康相关的重要性,而不仅仅是单独的某个饮食因素,如全谷物摄入。

加工肉类由于高脂肪和蛋白质含量能提前诱导炎症介质糖化终产物和与炎症相关疾病,如2型糖尿病。在一个多民族群体中,加工肉类的摄入量与端粒长度呈负相关。许多研究表明,产妇饮食对成年子女的健康和疾病风险产生巨大影响。孕产妇妊娠期间低蛋白质饮食可导致DNA损伤和加速主动脉端粒长度的缩短。

肥胖会导致慢性炎症,进而出现氧化损伤,而端粒对氧化损伤非常敏感。身体超重或肥胖时间越长,身体所受氧化的损伤就越大,端粒就会明显缩短,从而加速细胞衰老。剑桥大学的研究人员发现,绝经后妇女如果不锻炼,其端粒缩短的危险就会增加15倍。研究者表示,锻炼身体既有助于消除压力,也有助于提高端粒酶活力。

4 端粒长度的影响因素

端粒长度受应激激素、氧化应激、炎症反应等与衰老相关的因素的影响。

4.1 应激激素

在体外用应激激素皮质醇来刺激活化后的T细胞,会导致细胞增殖减少,酶活性下降以及低水平的hTERT mRNA。在体内,高浓度的肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇被发现与外周血单核细胞(PBMCs)的短的端粒长度有关。外周血细胞中端粒长度越短,发生癌症的可能性越大。

4.2 氧化应激

细胞在40%的高压氧下培养,缺血清培养或加DNA损伤剂等条件下,活性氧会广泛的引起端粒DNA损伤,加速端粒的缩短,从而导致衰老的发生。实验证实在体外培养近端小管上皮细胞时,氧化应激伴随着p53和p21的表达。免疫细胞端粒的缩短引起免疫细胞的衰老,破坏T淋巴细胞的功能,增加肾的易感性和易损伤性,易产生肾癌。

4.3 炎症反应

促炎症细胞因子包括刺激端粒酶活性的IL-6和与端粒酶活性负调节的TNF-α。大量研究表明,85%-90%人类恶性肿瘤细胞过量表达端粒酶活性,使端粒长度不随细胞分裂而缩短,于是肿瘤细胞无限增殖。

我们可以通过这些生化途径将生活方式对端粒长度影响联系起来。饮食和生活方式影响氧化应激、炎症反应、应激激素等,这些造成端粒损伤从而影响端粒长度。

我国已进入老龄化社会,研究端粒对细胞衰老的影响在老年疾病及肿瘤癌症的治疗方面也有很大意义。我们在平时生活中通过健康的饮食和生活方式保持端粒长度稳定,减缓细胞衰老避免疾病的发生。将各种健康习惯相结合,才可以使延长端粒的效果最大化。

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