抑郁症发生的病理生理研究进展

付菁文，林凡凯，乔瑾渊，王斐，余跃海

（1. 北京理工大学生命学院，北京，100081; 2. 北京理工大学材料学院，北京，100081）

引言

抑郁症是一种以显著而持久的情绪失常为特征的综合征。它的核心症状有：情绪低落、快感缺乏、易怒、注意力难以集中、食欲不振、失眠等。抑郁症常常伴有冠状动脉疾病以及II型糖尿病，此外抑郁症有很高的自杀率。调查显示自杀的人中有90%的人在其自杀时患有精神疾病，而在这些患有精神疾病的人中有一半到三分之二的人患有抑郁症[1]。抑郁症患者自杀的危险因子有：男性、家族精神病史、曾经有过自杀的想法、更严重的抑郁症、绝望、焦虑、滥用酒精或毒品[2]。由于其对患者生活的严重危害，以及具有的高自杀率，抑郁症已成为中国疾病的第二大病。抑郁症发病机制在脑内，探究起来相对困难，所以目前对抑郁症多发病机制的了解还较为基础。为了更好的了解与抑郁症病理生理学相关的神经生物学假说，并为抑郁症病理生理学机制日后的研究方向提供依据，文章总结了抑郁症现阶段所研究的主流发病机制，包括单胺学说、神经营养因子与神经发生学说、神经免疫学说等。

1.单胺学说

抑郁症的多种发病机制学说中，单胺递质学说一直都是主要的理论基础，其认为抑郁症的发病与脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）和去甲肾上腺素（noradrenaline, NE）水平低下有关。20世纪50年代，治疗肺结核的异烟酰异丙肼被发现对抑郁症具有治疗作用，成为第一类治疗抑郁症的药物，随后的研究发现它是一种单胺氧化酶抑制剂，通过抑制NE和血液中5-HT的氧化来提高抑郁症患者的情绪[3]。不久，丙咪嗪也被发现具有治疗抑郁症的作用，它是通过抑制内源性胺类的再摄取来加强NE和5-HT的作用，从而起到抗抑郁的作用。之后的研究发现单胺类物质的改变对抑郁症起到了很大的影响，如今大多数抗抑郁药物仍然是根据改变单胺类递质而研制，如增加单胺类递质的传递的三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCA）、抑制神经元对单胺类递质再摄取的5-HT和NE再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitor, SNRIs)、抑制单胺类物质降解的单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor,MAOI）等[4]。而单胺学说也成为抑郁症发病机制的主流学说。但是单胺递质的抗抑郁制剂只有经过长期治疗才会起效，其次这种抗抑郁制剂只对不到50%的人起作用，这些都暗示了单纯改变单胺类递质的传递并不能一定起到抗抑郁的效果。抗抑郁制剂的延迟性可能与边缘系统单胺能神经发生可塑性的改变有关，在这个延迟的阶段，药物对神经的可塑性和复原力进行改善，从而发挥药效[5]。

2 神经环路

1972年nauta提出神经环路这一概念，它包括边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑，神经环路与学习、记忆、睡眠和情绪活动等高级机能活动有着密切的关系[6]。边缘系统包括边缘叶和皮质下结构，由古皮层和旧皮层演变而来，它与呼吸、循环、内分泌、摄食饮水、体温调节和性行为等生理功能相关。前脑多巴胺活动低下将会导致边缘系统纹状体去抑制[7]，与背中部丘脑之间连接的抑制下降，丘脑的背中部、前额叶皮质和杏仁核参与的神经环路兴奋性下降，进而引起部分抑郁症状如罪恶感、运动缓慢、自杀想法等[8]。临床资料显示，当各种应激刺激人体，会引起机体内稳态的失衡，从而使与情绪密切相关的边缘系统受到损害。如今现代电子计算机技术迅速发展，将这些技术应用到神经科学领域，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正电子发射断层显像术（positron-emission tomography ,PET）。可以运用这些技术的神经影像学的报告显示抑郁症患者脑内结构如海马、杏仁核、前额叶皮质体积有着明显的变化[9,10]。已有文章报道单相抑郁症患者海马体积明显减小且左右侧有差别，双相抑郁症患者未有明显差别[11]；并有报道重症抑郁症患者额叶皮质体积下降，前额叶皮质膝下体积显著下降以及额叶神经胶质细胞明显减少[12,13]。但是杏仁核体积变化却无定论，也有研究显示轻度抑郁症患者杏仁核体积显著增大，中度抑郁症患者杏仁核有所增大却不明显，重度抑郁症患者却缩小[14,15]。这一系列的变化可能与抑郁症患者可的松水平的升高有关，可的松增多导致了神经元的缺失、神经营养因子减少、神经发生降低以及神经胶质细胞减少，继而导致谷氨酸神经毒性易损性增加，进而导致了脑结构的萎缩[16]。

3 神经营养因子与神经发生

基于临床和动物研究，抑郁症与脑内神经元的萎缩和神经细胞的缺失有关，尤其是海马以及前额叶皮质中的神经元，这还支持了另外一个假说，就是神经营养因子学说。抑郁症的一个重要的变化就是神经营养因子（neurotrophic factors，NTF）表达减少以及其活性降低，使用抗抑郁药物逆转这一变化将会对抑郁症的症状起到缓解的作用。NTF主要包括神经生长因子（nerve growth factor , NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophic factor , BDNF）、神经营养素-3（neurotrophin-3 , NT-3）等，在神经元的存活、分化、损伤后修复等方面起到了重要的作用[17]。在多种NTF中，大多数的研究都集中在了BDNF上，BDNF在成年哺乳动物脑内广泛表达，在神经系统的发育和功能维持中起着重要的作用，大量临床前研究发现，应激抑郁动物模型BDNF表达量会减少，使BDNF上调的药物以及外源性BDNF会产生抗抑郁的效果，减少海马内BDNF mRNA可以阻断抗抑郁药物的治疗作用[18]。 BDNF基因编码66氨基酸外显子区碱基G→A突变导致缬氨酸变为蛋氨酸（Val→Met），这一改变严重损害BDNF的细胞内的运输和活性依赖的释放，并且与神经精神病失常（包括抑郁、焦虑相关功能紊乱、双相情感障碍）的敏感性相关，携带BDNF Met等位基因的患者被发现海马体积较小并且海马相关记忆功能低下[19]。虽然BDNF在海马中起到了抗抑郁样的作用，但是BDNF在其他部位起到的作用有所差异甚至是相反。如抑郁或压力会降低前额叶皮质的BDNF水平，但慢性压力会导致腹侧被盖区（ventral tegmental area ,VTA）-伏核（nucleus accumbens , NAc）多巴胺奖赏环路BDNF表达量的增加；向NAc注射BDNF会导致一个潜在的抑郁样作用，阻断NAc中BDNF的作用就会起到一个抗抑郁的作用[20]。可见BDNF在抑郁症中起到的作用并不是一个简单促进或抗抑郁的作用。

BDNF通过特异性受体作用于靶组织发挥作用，促进神经元分化、增殖、营养、成熟，增强突触之间的联系、影像神经元的可塑性，维持中枢神经系统多种神经元存活、促进神经纤维生长[21]。BDNF水平的变化可显著改变海马神经再生性。海马分为海马回和齿状回两个部分：海马回包括CA1、CA2、CA3、CA4，主要有锥体神经元构成；齿状回则主要由颗粒神经元构成。海马齿状回并不像其他中枢神经元缺乏神经再生的能力，海马齿状回具有生成新生神经元的能力，这个过程是通过海马颗粒下层（subgranular zone，SGZ）神经祖细胞有丝分裂成新的神经元，区分整合成齿状回，这个过程就是神经发生[22]。大量研究显示，海马神经发生功能下调会引起海马结构可塑性变化，从而引起抑郁症。长期抗抑郁治疗，如SSRIs治疗、电惊厥治疗等，能够提高海马神经元的再生性，神经功能上调可能逆转应激对大脑尤其是海马结构的功能性损伤。但是随后的研究发现并不是所有的心理压力、抑郁病症、抗抑郁治疗都会对海马神经发生起到一个调节作用，神经发生的改变也不一定会影响抑郁症的发病，如神经发生被阻断，抗抑郁药物仍然可以起效，破坏海马神经发生并不会导致抑郁样作用[23]。可见，神经发生也只是抑郁症的复杂机制中的一个重要的因素，只是神经发生机制同样不能解释抑郁症的病理生理机制。

4 神经内分泌学说

近年来研究发现，神经内分泌的改变可能成为抑郁症的临床检测指标。抑郁症患者的神经元退行性损伤和再生障碍可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA axis）的负反馈障碍有关，这会导致HPA轴功能亢进，中枢促肾上腺皮质素释放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）分泌增多，外周血促肾上腺皮质激素（adreno-corticotropic hormone，ACTH）和皮质醇水平发生显著持续性升高[24]。应激是导致抑郁症的最重要的病因之一，大脑皮层接受刺激后会对下丘脑发出信号，激活HPA轴。HPA轴的功能异常会使患者出现明显的抑郁焦虑情绪，并伴有情绪低落、食欲减退、活动不灵活、抽动等植物神经系统症状[25]。糖皮质激素是通过糖皮质激素受体来发挥作用的，糖皮质激素受体分布于淋巴组织及脑的各处，是糖皮质激素反馈形成的基础。海马是对应激刺激最敏感的脑区之一，具有丰富的糖皮质受体，该受体可负反馈调节HPA轴的功能。激活糖皮质激素受体产生的额外的糖皮质激素还会降低海马亚区SGZ增殖的速率并产生萎缩[26]。库欣综合征患者皮质醇浓度很高，其海马发生萎缩并出现抑郁症状[27]。研究发现可体松过高是严重抑郁症发作的一个独特的特征，比如精神病的症状（幻觉和妄想），在这些症状中，糖皮质激素拮抗剂表现出了治疗的作用[28]。抑郁症中的可的松过高也在其他激素水平变化中显示，抑郁症中会出现：糖皮质激素受体调节的负反馈受到阻碍、肾上腺对循环的ACTH具有高反应性、促肾上腺皮质素释放因子的分泌过多、垂体中释放ACTH对下丘脑会起到活化作用[29]。

5 神经免疫

抑郁症除了与神经系统异常相关，还常与多种疾病如心脏病、中风、癌症、艾滋病互为共患病，抑郁症与这些疾病的作用是双向的，在发病机制上有一定相关性[30]。从心理神经免疫学角度来看，慢性应激是导致抑郁症的主要原因。情绪障碍和应激事件都可以影响免疫功能，能够导致免疫激活（表现为免疫细胞的增殖和促炎细胞因子增多）与免疫抑制（固有免疫和获得性免疫功能减弱）[31]。精神活动能调节免疫功能，而免疫功能紊乱又会导致机体疾病、心理、行为、性格改变[32]。研究发现抑郁症患者存在广泛的免疫异常。

白细胞（主要为中性粒细胞）数目增多、淋巴细胞总数下降、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性下降及淋巴细胞增生反应等免疫功能都有所改变[33]。导致抑郁症的原因可能为抑郁症患者对植物血凝素和刀豆蛋白的增殖反应降低，NK细胞活性下降，B细胞、T细胞数目下降体液免疫受损；抑郁患者辅助性T细胞处于免疫抑制状态，而抑制性T细胞处于激活状态导致细胞免疫功能低下[34]。这些均使神经-内分泌-免疫调节失衡，导致抑郁症状。

细胞因子（cytokine, CK）是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子，它包括白介素（interleukin, IL）、interferon, IFN）、生长因子（growth factor, GF）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）等。根据在炎症反应中的不同作用CK又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。致炎性细胞因子中的IL-1、IL-6、TNF等是启动炎症反应的关键细胞因子，又称前炎性细胞因子[35]。各种细胞因子在在体内相互协同、相互拮抗，在细胞间充当信使，不仅能够协调免疫反应，而且还参与神经化学和神经内分泌的调节过程，参与机体内环境的稳定和许多疾病的病理生理过程[36]。

研究发现抑郁症患者CK浓度升高，这也可以作为抑郁症的一种检测指标。同时，注射CK或其诱导物都能引起抑郁症的相关症状， CK通过作用于大脑，造成单胺类神经递质、HPA轴及神经可塑性改变，从而引起抑郁的相关症状，如认知障碍、情绪低落、精神运动性迟滞等[37]。

6 信号转导

以往对抑郁症发病机制的研究主要集中在神经生化方面，神经递质、激素和CK都是通过信号转导系统产生作用，近年来人们开始注意到细胞信号转导在抑郁症中起到的作用，所以研究逐渐由第一信使发展到第二信使，在细胞内信息传递过程中发挥重要作用的物质成为研究的重点，并提出了抑郁症的信号转导机制[38]。

6.1G蛋白是细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白（GTP binding protein, G蛋白），激活状态下的G蛋白可以激活腺苷酸环化酶系统（adenylatecyclise , AC）产生第二信使环磷酸腺苷（cyclic adenosinemonophosphate,cAMP），通过“受体-G蛋白-AC-cAMP”途径传导信号，在信号转导通路中起广泛和重要的整合、调节及放大作用。G蛋白是三聚体蛋白质，包含α、β、γ三个亚单位，根据G蛋白α亚单位的不同，又可以分为Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13四个亚家族，Gαq是Gq/11亚家族成员之一，Gαi是Gi/o亚家族成员之一，Gαi和Gαq广泛表达于组织器官，与免疫细胞分化、增殖、凋亡、迁移，免疫细胞功能及自身免疫疾病的发生密切相关，是抑郁症的特征性标志[39]。抑郁症患者Gαq表达量下降，抗抑郁药物谁能够上调Gαq的表达量。研究发现应激抑郁模型大鼠前额叶皮质、海马CA3区的Gαi表达量升高，抗抑郁制剂的靶点之一就是CA3区的Gαi表达。

6.2近年来有学者提出了“第二信使失衡假说”，该假说认为：情感障碍发病的关键是cAMP和磷酸酰肌醇（phosphatidylinositol, PI）系统不平衡，cAMP系统功能减退导致抑郁，反之则躁狂。在突触前膜锂盐能阻碍G蛋白离解，使腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）系统脱抑制性兴奋，从而促进单胺递质的合成和释放，该效应可能与抗抑郁有关。

6.3cAMP通路系统在情绪调节中起到了重要的作用，大致过程为：AC活化——催化ATP生成cAMP——PKA激活——CREB磷酸化——调节基因转录——发挥生物学效。抗抑郁药物治疗后，受体细胞中的cAMP通路上调；长期使用抗抑郁药物后Gαs、AC表达量增加，cAMP依赖蛋白激酶（protein kinase A, PKA），并且增加海马细胞内的CREB mRNA表达、促进CREB蛋白和cAMP反应元件（cAMP response element,CRE）结合[40]。

6.4此外，转录调节因子CREB、NTF同样通过信号传导的作用影响着抑郁症的病理作用，还有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和谷氨酸盐受体（NMDA）通路也已被证实在抑郁症中起到重要的作用[41]。各通路相互影响、协调，最终通过影响细胞内信号转导，影响神经营养因子含量，促进神经发生、正常突触联系形成，以达到改变抑郁患者情绪的作用。

7 表观遗传学

表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化。主要包括：DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑、基因沉默和RNA 编辑等调控机制。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase, DNMTs）的作用下，以s¬-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的胞嘧啶。CpG相对集中的区域称为CpG岛，与具有组织特异性的基因关联。生理情况下CpG岛是非甲基化状态，当CpG岛异常甲基化会导致所在基因沉默，阻断甲基化敏感蛋白与基因的结合，使基因很容易发生突变。组蛋白是构成染色质的关键性结构，通过翻译后修饰途径可对其进行甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰。染色质中各种组蛋白修饰方式共同构成了“组蛋白密码”，它们的综合作用决定了染色质的转录活性，这种特征成为表观遗传的生物学标记[42]。

通过表观遗传学这个机制，环境的作用可以在没有基因序列改变的情况下改变基因的功能，表达出不同的性状，因此可以帮助解释大部分不一致的抑郁症基因相关的研究：同卵双胞胎在精神疾病发病上的不一致性，近交系的啮齿类动物中的个体差异，疾病的慢性复发的性质，女性患抑郁症的几率高于男性等[43]。由于对脑组织表观遗传学病理改变检测的局限性，限制了抑郁症表观遗传学的深入研究，但是“抑郁症的环境-表观遗传学-遗传学”也说明了抑郁症是复杂的基因与环境相互作用导致的精神障碍。这也提示了，环境因素可能在DNA及染色体修饰层面参与抑郁症的病理过程，不同基因型与表观遗传学修饰的交互作用可能影响疾病的易患性，为抑郁症的防治提供了新的思路。

8 结论与展望

可见，抑郁症是一种异质性疾病，它的病理机制不仅涉及神经生化、神经内分泌、神经免疫等生理改变，还与先天遗传因素、早期神经发育异常、后天环境等多种因素相关。患病病因不仅与焦虑、压力等心理状态相关，还与心脑血管疾病、糖尿病等疾病存在交互的影响。然而，大量的抑郁症认知和它的疗法缺口仍然存在，随着科技的发展，对抑郁症的发病机制应深入细致到未完整研究的脑结构及细胞分子研究。并切要综合心理环境等因素，总结出更完整的抑郁症病理生理机制。研究可以深入到抑郁症的深脑刺激、病毒介导的基因传递治疗，这些方法在治疗其他的神经性的精神失常上都得到了应用。因此研制同时对抑郁症的多个发病机制有治疗作用的药物或治疗方法是一个崭新的课题。

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