低氧医学与老年病防治

李广文，罗玉敏

（首都医科大学宣武医院，北京 100053）

随着我国人口老龄化程度的逐渐加剧，老年病的发病率也随之上升，尤其是心脑血管疾病、糖尿病、认知功能障碍等疾病越来越常见，这给社会及家庭造成沉重负担。对于大血管的狭窄病变，支架、内膜剥脱及搭桥手术是首选治疗手段；而对于容易引起小卒中、认知功能障碍和脑白质变性等疾病的小血管病变，目前尚缺乏有效的治疗手段。统计发现，心脑血管病80%与组织缺氧缺血相关，而低氧干预能够产生新的组织保护物质，增强低灌注区域抵抗缺氧、缺血的能力。

“低氧医学”的概念最初为“低氧预适应”，由吕国蔚教授于1963年提出，指的是通过预先反复低强度的低氧处理，调动机体内源性的保护机制，显著提升机体对后续的高强度缺氧损伤的抵抗能力，为一些老年病的防治提出一种有别于传统高浓度氧治疗疾病的新思路[1]。本文主要综述了低氧对部分常见老年病的影响。

1 低氧研究与缺血性脑血管病

随着年龄的增长，缺血性脑血管病的发病率呈上升趋势，目前已经成为威胁老年人生命和健康的最主要疾病之一[2]。因此低氧对缺血性脑血管病的影响是目前医学界研究的热点之一。一项对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者的研究显示，OSAHS引起的低氧血症可诱发和加重缺血性脑血管病的发展，长期、反复的低氧刺激可引起促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）增多，红细胞生成增多，引起血液粘稠度增加，且低氧引起血管收缩，导致血流减少，进一步发展可引起缺血性脑血管病的发生[3,4]。

然而，也有研究发现在脑梗死发生之前反复给予短时间的低氧干预可以减少脑梗死的体积，Poinsatte K对低氧干预（氧浓度为8%或11%）处理的小鼠进行研究发现，经过低氧干预处理后2周给予一侧大脑中动脉栓塞60min，其脑梗死体积明显小于未进行低氧干预的小鼠[5]。另有研究发现对局部组织采用低氧干预同样可以起到对缺血脑组织的保护作用，我们之前的基础实验发现，对SD大鼠的一侧大脑中动脉栓塞人为制造脑缺血模型后，分别于缺血即刻和缺血30分钟后给予双侧股动脉3个循环的10min/10min的闭塞/再通干预，在脑缺血2小时后给予22小时的血流再通，结果发现两种低氧干预方法均可以明显减少脑梗死体积，且在脑缺血30分钟后给予低氧干预效果更佳，可以使梗死体积减少25%以上[6]。对脑梗死发生前存在短暂性脑缺血发作(transient ischemia attack, TIA)的患者来说，每一次TIA发作相当于进行了一次原位的低氧干预，Moncayo对此类首发脑梗死患者进行临床分析发现，缺血症状发作2次且缺血时间持续10～20min的TIA发作可以减轻后续脑梗死的体积，有效降低缺血症状的严重程度，临床恢复时间缩短，预后较既往无TIA发作患者好[7]。最近一项有关低氧脑保护的临床随机对照研究显示，对颅内动脉狭窄患者行双上肢5个循环的5min/5min的缺血/再灌注低氧干预训练，每天进行2次，连续训练300天后，结果发现低氧训练可将此类患者的脑卒中复发率降低18.7%，缩短卒中后的恢复时间，采用SPECT、经颅多普勒检查发现颅内血流灌注明显优于未进行低氧训练的患者，可取得满意的临床效果[8]。另一项关于低氧脑保护的大样本量的前瞻性临床随机对照研究目前正在进行中（Clinical Trials.gov, Identi fi er: NCT01672515）。对于低氧脑保护可能的机制主要从基础实验方面给予研究，可能存在于以下几方面：①低氧干预可有效降低血脑屏障(blood brain barrier, BBB)的通透性。脑梗死发生后，BBB最先遭到破坏，可加重脑水肿，有害物质容易进入脑组织，进一步增加脑梗死面积，形成恶性循环。低氧干预可通过降低基质金属蛋白酶（MMP-9）的水平、抑制血管内皮层粘连蛋白和纤连蛋白的缺失等途径有效保护BBB的完整性，减轻脑水肿，减小梗死体积，保护缺血脑组织[9,10]；②低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）可以在缺氧的情况下诱导活化低氧细胞因子，如EPO、血管内皮生长因子（VEGF）等。这些活性物质在组织缺氧条件下释放增多，可有效促进血管内皮细胞分裂、新生血管形成及侧枝循环建立，有效降低细胞耗氧量，增加缺氧器官的供氧能力，使机体迅速耐受低氧环境[11]；③增加缺血组织的脑血流量。低氧干预可以激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的表达，同时抑制性神经受体腺苷转运蛋白ENT1（equilibrative nucleoside transporter 1）表达增多，引起神经元细胞膜超极化或激活PKC，在脑缺血发生后维持脑血流量及脑保护重建方面起重要作用[12,13]；④抑制细胞凋亡和坏死。低氧干预可通过下调caspase-3， caspase-6，caspase-9和Bax的表达，上调Bcl-2的表达，阻止细胞凋亡起到脑保护作用[6,14,15]； ⑤减轻局部炎症反应。过强的炎症反应可以加重神经功能的恶化，而低氧干预可以抑制髓过氧化物酶、炎症基因及中性粒细胞的活性，增加白介素-1β的表达，减轻炎症反应，起到脑保护的作用[16,17]；⑥其他可能具有保护作用的因素，如肿瘤坏死因子、热休克蛋白、抗自由基损伤等也有相关文献报道[16,18,19]。

2 低氧研究与冠状动脉粥样硬化性心脏病

从世界范围看心肌梗死引起的死亡率位居首位，其对老年人危害更大[20]。临床资料显示，持续低氧状态可影响脂蛋白受体活性，导致低密度脂蛋白含量增高，其被吞噬细胞吞噬后，形成泡沫细胞，加速冠状血管动脉硬化的过程；低氧环境同样引起血管收缩，血小板聚集增多，增加循环阻力，减少心肌供血，导致冠心病发作[21]。同样，提前的低氧干预对冠状动脉粥样硬化性心脏病起到保护作用，心脏低氧保护的概念由Murry于1986年首次提出，他对缺血心肌的保护作用主要体现在可以减小心肌梗死的面积，减少心肌梗死后恶性心率失常的发生，减慢心脏的能量代谢和减轻心脏超微结构的损伤，他对猪心脏的冠状动脉进行40分钟的长时间栓塞之前对冠状动脉进行了4个循环的5min/5min的栓塞/再灌的原位低氧干预措施，发现心脏梗死体积较未干预组明显减小[22]。另外一项对狗的基础实验显示无论是在栓塞冠状动脉之前还是在栓塞冠状动脉再通之前给予低氧干预，都能够有效减轻心肌缺血区域的水肿，具有心肌保护的作用[23]。Astrid D Sloth等人对333例首发的ST段抬高型急性心肌梗死患者的临床随机对照研究发现，在患者发生心肌梗死后尽快给予进行双上肢4个5min/5min缺血/再灌注循环的低氧干预措施，然后对患者进行长期随访（最长4.9年，平均3.8年），发现低氧干预可以明显改善患者的预后[24]。低氧干预对心肌的保护作用虽得到大家的认同，但其确切机制尚不明确，主要的保护机制可能为：①腺苷及其受体在心肌缺血中起重要作用。腺苷可以激活磷脂酶C，进而激活PKC，并使K+通道开放，使K+外流增加，同时抑制Ca+内流，减少心肌能量消耗[25]；②一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（iNOS）的作用。在梗死发生后，NO和NOS浓度升高，抑制血小板激活及白细胞粘附，同时下调谷氨酸受体调控的离子通道，减轻心肌细胞损伤；NO还能竞争性的结合线粒体电子传递链上的细胞色素氧化酶的结合位点，减少线粒体的耗氧量，从而保护心肌[26,27]。③PKC在心肌缺血中起重要作用。它可激活mito KATP通道，减轻Ca+超载，促进线粒体呼吸和增加能量合成，保证缺血心肌供氧量[28]。④环氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）在组织缺血时表达量升高，COX-2的表达上调可进一步引起前列腺素水平升高，从而抑制氧自由基、血小板聚集，保护缺血器官，COX-2在保护缺血器官的作用方面与NO具有协同作用[29,30]。

3 低氧研究与认知功能障碍

认知功能障碍性疾病对老年人日常生活质量的影响很大。由大脑中动脉栓塞引起的症状除了运动、感觉障碍外，还会有很多老年患者出现认知功能障碍，对于此病的研究越来越得到人们的重视[31]。国内外多项基础实验发现，长期慢性间歇低氧可引起小鼠空间学习和记忆能力的降低，且学习记忆损害程度与低氧暴露时间呈正相关，这可能与低氧环境下海马神经元N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位1（NR1） 蛋白表达的下调及Caspase-3介导的海马神经元细胞凋亡的发生相关[32,33,34]。国内另一项基础实验发现，对雄性Balb/C交系小鼠进行4个周期的低氧训练后，发现反复短时间的低氧干预对小鼠短期空间学习和记忆能力有一定促进作用，可加快小鼠的反应时间[35]。另外一项基础实验中对大鼠进行一侧的大脑中动脉栓塞1小时后给予3天的血流恢复，在恢复血流之前对大鼠进行单侧肢体3个5min/5min栓塞/再灌的低氧干预，然后采用水迷宫的方法检测大鼠的学习和记忆能力，与未进行低氧干预组大鼠比较，发现局部低氧干预同样可以提高大鼠的空间记忆和学习能力[36]。Tao Xu等人对双侧颈总动脉闭塞后的大鼠进行单侧肢体3个10min/10min栓塞/再灌循环低氧干预，得到了低氧干预对大鼠的神经认知功能障碍的恢复有促进作用的结论[37]。这对低氧干预防治认知功能障碍的临床研究提供了理论依据。其保护机制可能为：①低氧干预保护了脑内海马CA1区的胆碱能神经元，而此部位的神经元主要与学习和记忆有关[38]。②抑制细胞凋亡。低氧干预可上调Bcl-2的表达，阻止相关区域的细胞凋亡起到认知功能保护的作用[36]。

4 低氧研究与糖尿病

糖尿病是一种以血糖代谢紊乱为特征的代谢性疾病，长期存在可对身体重要器官，如心、肾、眼造成严重功能损害，低氧与糖尿病的相关性研究较少且存在争议。国内一项对750例2型糖尿病合并OSAHS的患者的研究发现，2型糖尿病患者空腹血糖水平与夜间是否存在低氧相关，夜间低氧患者血糖水平高于夜间无低氧患者，而采用无创通气治疗后可以降低此类患者的昼夜血糖水平[39]。田彦明等人通过低压低氧（模拟5000m高空）方法对2型糖尿病大鼠进行连续28天的干预处理，然后对其进行葡萄糖耐量试验发现低压低氧干预组大鼠的血糖水平较未干预组低，低氧干预可以改善糖耐量异常，此保护可能与低压低氧改善胰岛素抵抗有关[40]。Paulo Cury Rezende等人的一项临床研究发现，2型糖尿病不影响低氧干预治疗症状性冠状动脉狭窄心脏病的治疗效果，且低氧干预能够改善此类患者的临床症状[41]。杨永刚对急性脑梗死合并2型糖尿病患者研究发现，脑梗死发病之前的低氧适应对合并糖尿病的患者的VEGF、MMP-9水平影响不明显，说明低氧干预对脑梗死合并2型糖尿病患者的保护作用不明显[42]。同时国外多项研究发现高血糖可以降低甚至抵消低氧干预对缺血梗死的保护[43,44]。

5 低氧研究与肺动脉高压

肺动脉高压是指机体长期处于低氧状态下，引起肺血管各层膜发生改变，释放多重血管收缩因子，导致血管异常收缩、肺血管阻力及肺动脉压力升高，最终导致右心衰竭[45]。其使肺动脉压力升高的机制有：①当机体处于低氧状态时，肺动脉内5-HT的表达量增加，刺激平滑肌细胞的迁移和细胞骨架重组，促使血管壁增厚重建[46]；②低氧环境导致内皮细胞肥大、增生，造成血小板激活和凝集、纤溶系统异常、肺血管通透性增加，最终导致肺动脉平滑肌增生[47]；③内皮细胞在低氧环境下，扩血管因子释放减少或失去活性，缩血管因子释放增多；④低氧促进血管外膜成纤维细胞的增殖，并且成纤维细胞进一步促进巨噬细胞的迁移和粘附，导致肺动脉血管重塑[48]。

6 低氧研究与骨关节炎

骨关节炎是由于维持关节软骨合成和分解的代谢失衡所致，而代谢的失衡与氧化和抗氧化系统失衡关系密切，软骨细胞功能是在低氧的环境中发挥作用。多项临床研究发现，骨关节炎内患者关节软骨中的氧浓度降低，HIF-1α和HIF-2α表达升高，促使软骨细胞分泌VEGF，最终诱导血管生长侵入软骨引起软骨细胞凋亡，导致关节炎发生[49,50]。另有一项基础实验发现对胶原蛋白诱导大鼠关节炎之前给予连续28天，5小时/天的低压低氧(相当于3000米高的环境，PO2=108.8 mmHg)处理可以明显降低大鼠关节炎的发生率，其机制主要与低压低氧的干预可通过下调HIF-1α和NF-κB 的表达，降低TNF-α和IL-17的表达而减少炎症反应来保护关节[51]。

7 低氧研究与高血压

高血压是危害老年人的主要疾病之一，其所引起的并发症，如脑出血、心衰、肾脏损害等给社会和家庭带来沉重负担。一项大鼠的基础实验中发现由睡眠呼吸暂停引起的低氧血症可导致血压升高，并且由此引起的血压升高可持续存在[52]。临床研究同样发现由睡眠呼吸暂停引起的低氧血症可以引起血压持续升高，且呼吸暂停引起的低氧血症越严重，其血压升高越明显，通过无创气道正压通气改善血氧饱和度后，其血压可以相应减低[53,54]。其引起血压升高的机制主要为机体处于间歇性低氧状态时，可诱导血管内皮功能障碍，交感神经激活，脂质代谢紊乱和氧化应激增加，进而增加动脉血管硬度，导致血压升高[55]。

结语

多项研究发现，长期低氧环境对机体产生不利影响，而提前的低氧干预措施对机体可能产生有利影响，能够大大降低后续长时间低氧带来的损害。低氧医学是基于通过对机体的短时程、非致死性的低氧干预，激发机体内源性的保护机制对身体多个器官起到保护作用，具有简单、无创、成本低、可操作性的优点，多个基础实验证实低氧对器官的保护作用，且其对老年人易患的缺血性血管病、糖尿病、认知功能障碍等的防治研究也正在向临床方面转化，但是其确切的保护机制尚缺乏统一的认识，对低氧干预的方式（本综述一部分研究是由于缺血实现的低氧干预）、干预的时间点及持续时间等方面没有统一的标准，需要从基础实验及临床方面进行进一步研究。

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