前列腺癌易感基因研究进展

张 筱 杨 泽

前列腺癌(prostate cancer，Pca)是老年男性最常见的肿瘤类型，世界范围内，其发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二位［1］，在美国，前列腺癌的发病率已超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌发病率远低于欧美国家，但近年来呈上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。研究显示，我国1988～1992 年前列腺癌发生率为1.92/10 万人，1993～1997 年为3.09/10 万人，1998～2002 年为4.36/10万人［2］。前列腺癌患者为老年男性，小于60 岁的男性前列腺癌发病率较低，超过60 岁发病率明显增长。已经明确的危险因素包括年龄、种族、环境、地理和遗传因素等。

按照有无家族史可将前列腺癌分为家族性和散发性两种。其中家族性前列腺癌患者约占全部前列腺癌的15%，其发病年龄较小(＜55 岁)，而散发性前列腺癌患者约占全部前列腺癌的80%～90%［3］。

肿瘤标志物可用于某些癌症的早期筛查和诊断［4］，虽然其诊断价值已受到质疑，但目前临床上仍通过前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)进行前列腺癌筛查［5］。PSA 水平和前列腺癌的发生存在较好的相关性，血浆PSA ＞4ng/ml 时应进行前列腺活检等进一步检查已明确诊断。然而在PSA ＜10ng/ml 时，PSA 对前列腺癌诊断的特异性较低［6］。PSA 的缺点是其不仅由恶性肿瘤细胞产生，良性前列腺细胞亦可释放，因此会产生假阳性或假阴性结果，良性前列腺增生症或前列腺炎患者也会出现PSA 升高［7］。此外，有个案报道显示，PSA ＜4ng/ml 的患者也可发生前列腺癌。有研究发现提出可替代PSA 用于前列腺癌诊断的生物标志物，如前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3，PCA3)［8］、谷胱甘肽转移酶1(glutation-S-transferase enzyme，GSTP1)［9］和C 反应蛋白［10］等，其中PCA3 和GSTP1 可通过尿液检出，但其诊断价值还需进一步临床研究证实。研究发现，基因诊断可辅助诊断早期前列腺癌，HOXB13 基因G84E(rs138213197)突变被认为是第一个发现的与遗传性前列腺癌相关的突变［11］。

前列腺癌的病因目前尚不明确，一般认为是环境因素和遗传因素共同作用的结果。许多基因都与前列腺癌发病相关，如HPC1(1q22)，CAPB(1p36)，PCAP(1q42-43)，HPC2(17p12)，HPC20(20q13)和HPCX(Xq27-28)［12］。目前遗传学生物标志物已用于诊断肿瘤诊断，研究显示，BRCA1 和BRCA2 基因突变提示患乳腺癌和卵巢癌的风险较高［13，14］;BCLA4 可用于诊断膀胱癌［15］;血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，Mutl 同族体1(Mutl homolog 1，MLH1)以及腺瘤息肉病杆菌基因(adenomatous polyposis coli gene，APC)等可用于诊断结直肠癌［16］。与前列腺癌关联性最强的候选基因为HPC1(1q22)，MSR1(8p)和HPC2(17p11)［17，18］。然而由于影响因素较多，增加了其应用于前列腺癌临床诊断的难度。

近年来，随着人类基因组计划(human genome project，HGP)的完成，全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)和二代基因测序技术(next generation sequencing，NGS)的进展，发现了许多新的前列腺癌易感基因，本文将对此进行综述。

1.HPC1 基因

HPC1 基因位于1q22，也称核糖核酸酶L(Rnase L)基因，其编码的核糖核酸酶L 是干扰素代谢中的关键酶，在干扰素的抗病毒作用和介导的先天性免疫中起到重要作用，可通过病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)激活先天性免疫反应，诱导病毒和胞内RNA 降解，从而抵抗病毒的侵袭［19］。核糖核酸酶L 还参与病毒感染或其他刺激导致的反应性细胞增殖和凋亡。此外，它也是一个重要的抑癌基因［20］。

1996 年，Smith 教授等1 号染色体上的一个家族性前列腺癌易感位点，之后这个基因被广泛研究，陆续发现了核糖核酸酶L 基因上多个突变，特别是在外显子1 和3 中。最常见的突 变 包 括E265X，R462Q，471delAAAG，I97L，M1I，G59F，S113S，I221V，E262X，S406F，Y530C 和D541E。研究显示，其中有些突变和家族性或散发性前列腺癌相关［21～23］，如在德国犹太男性中的研究发现，371delAAAG 突变和前列腺癌发病率增高有关［24］，然而该结论仍存在争议［23］。

核糖核酸酶L 基因和前列腺癌相关的主要的突变是3 个错义突变，包括D541E，R462Q 和I97L［20～22］。其中R462Q 和D541E 突变会导致核糖核酸酶L 活性下降，I97L 突变位于锚蛋白域的第3 和第7 重复区域［25］。研究显示，R462Q 或Arg462Gln 突变在芬兰［26］、美国高加索人群［23］、西班牙人群［27］和日本男性中［28］与前列腺癌发病率增高有关。在西班牙人口中的研究显示，基因型A/A 患者预后较差［25］。然而在瑞典［29］和德国［30］的两项研究均未发现Arg462Gln 多态性和散发前列腺癌的相关性。体外研究表明，Gln 变异会导致核糖核酸酶L 活性下降，使肿瘤细胞逃脱凋亡通路［30］。日本男性中的研究显示，D541E 或Asp541Glu 突变会增加前列腺癌的风险［31］，然而在欧洲研究却没有发现D541E 与前列腺癌的相关性［26］。

2.HPC2 基因

HPC2 基因位于17p，也称为ELAC2 基因［32］，编码一种tRNA 合成酶［33，34］，该基因的某些位点突变可使前列腺癌发病风险增加2%～5%［35］。ELAC2 基因与前列腺癌发病相关的突变主要是错义突变，如Ser217Leu，Ala541Thr，Arg781His和Glu622Val 等［36］。

研究显示突变Ser217Leu，Ala541Thr 和Arg781His 不会影响酶的高级结构和裂解过程［37，38］，而1641insG 突变会导致酶彻底失活［37］，此外Glu622Val 改变蛋白功能的方式仍不明确［39］。此外，亚洲和欧洲人群中的研究显示Leu217 等位基因与前列腺癌发病率增高有关［35］。在亚洲人群中，携带Thr541 等位基因与携带Ala541 等位基因的人群相比，前列腺癌发病率更高［35］。

与HPC1 基因相似，ELAC2 基因Ser217Leu 和Ala541Thr突变与前列腺癌之间的关系仍存在争议。有研究显示Ser217Leu 和Ala541Thr 突变会增加前列腺癌的风险，但有研究未发现这种相关性［38，40］。

3.MSR1 基因

MSR1 基因位于8p22，编码A 型巨噬细胞清道夫受体［41］。研究显示，MSR1 基因与多种疾病相关，如前列腺癌、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和动脉粥样硬化［42～44］。与前列腺癌相关的突变包括:Arg293X，Asp175Tyr，His441Arg，Val113Ala 和Ile54Val。Arg293X 突变在欧洲人群中被发现与前列腺癌相关［45］。Asp175Tyr 与非裔美国人中被发现与前列腺癌相关［46］。而 His441Arg，Val113Ala 和Ile54Val 突变在前列腺癌发生发展中的作用尚不十分明确。高加索人群研究显示，MSR1 基因3’端rs12718376 突变会导致前列腺癌发病率增高［47］。此外，研究发现该基因的其他位点如rs918，rs1904577 和rs2127565 突变也与前列腺癌相关。

4.AR 基因

AR 基因位于Xq11-12，编码雄激素受体(androgen receptor，AR)［48］。雄激素通过与胞内AR 结合对靶器官产生作用，AR 可介导雄激素对前列腺癌细胞的增殖。除脾脏外，AR几乎在人类所有器官之中都有不同水平的表达。研究发现，位于第一外显子中的CAG 重复序列长度与AR 转录活性呈负相关，CAG 重复序列越短，AR 转录活性越高，可过度刺激前列腺上皮细胞，从而增加前列腺癌发生风险［49］。对多个种族人群研究发现，CAG 平均重复长度为:美国黑人＜美国白人＜墨西哥裔美国人＜亚洲人，这与不同种族间前列腺癌发病率的差异吻合［50］。

5.GWAS 研究

目前针对疾病易感基因的研究方法主要有两种:候选基因关联分析(Candidate gene association study)和全基因组关联分析。候选基因关联分析的基本原理是假设所选标记或基因本身有可能是影响疾病的基因，根据已有的生理、病理背景知识，直接从已知或潜在的基因系统中挑选出可能对该性状有影响的候选基因，进一步验证所选基因与疾病之间的关系。这一技术的限制使得研究者们的工作只能在一小部分基因和一小部分样本中进行，因此大部分研究都无法得到重复。

GWAS 研究则是通过全基因组扫描，寻找与疾病相关的基因位点。它的出现为人们打开了一扇通往研究前列腺癌的大门，将在患者全基因组范围内检测出的SNP 位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。同时，GWAS 研究的样本量足够大，这使得研究结果具有较好的重复性。此外，GWAS 研究中我们进一步验证早期候选基因法得到的研究成果，充分使用已有数据。因此，一系列的GWAS 研究让我们找到了许多从前未曾发现的基因以及染色体区域，为前列腺癌的发病机制提供了更多的线索。

针对北欧裔美国人的GWAS 研究显示，RNase L 基因、EAH2 基 因(7q36-rs2302427)和 NKX3-1 基 因(8p21-rs1567669)与前列腺癌之间显著相关［51］。Breyer 等在高加索人群中收集了523 例独立的家族性前列腺癌患者和523 例无前列腺癌及相关家族史的对照，选择了4 个与散发性前列腺癌相关的区域进行研究，结果显示RNase L 基因R462Q 突变和前列腺癌相关，其中携带A 等位基因的杂合子患前列腺癌的风险增高(OR=1.34)，而D541E 突变纯合子(T)患前列腺癌的风险降低(OR=0.64)。

Beuten 等［47］通过对41 个SNPs，的检测发现，不同人种中易感基因对前列腺癌的影响存在差异。在西班牙裔人群中，RNase L 基因rs627928(OR=1.72)，rs486907(OR=3.92)和rs682585(OR=0.58)对前列腺癌发病风险的影响最大，同时MSR1 基因上一个SNP(rs12114368)也与前列腺癌患病风险显著相关(OR=0.64)。在非裔美国人中，MSR1 基因rs4333601 和rs351572 和前列腺癌发病风险显著相关。在高加索人群中，MSR1 内变异rs12718376，rs17484273，rs351572和ELAC2 内变异rs17552022，rs11545302 最有可能增加前列腺癌发病风险，并且rs11545302 对前列腺癌发病率的影响独立于其他的SNPs，其中与前列腺癌风险相关系最强的是MSR1 基因的rs12718376(OR=0.32)和ELAC2 基因的rs11545302(OR=2.19)。

目前GWAS 研究已确定了70 多个和前列腺癌相关的变异，主要集中在8q24 以及3，7，17，22 号和X 染色体。大多GWAS 研究针对的是欧洲和北美人群，而由于人种对遗传因素的作用具有重要影响，因此针对亚洲和非洲人群的研究也非常重要。

前列腺癌是一种环境和遗传因素共同作用的复杂疾病，虽然研究发现了一系列与之相关的易感基因，但它们与前列腺癌的关系及作用机制仍存在争议。此外DNA 甲基化、端粒酶、染色体畸变等也与前列腺癌的发生有关，还需要进一步研究探索。遗传学研究对于明确前列腺癌的病因和发病机制，寻找早期有效的诊断方法具有重要的作用。针对中国人群的大样本前列腺癌遗传学研究具有重大意义。

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