胶原凝集素参与免疫反应的研究进展

刘健楠

(福建农林大学生命科学学院，福建 福州 350002)

1 引言

凝集素是一种多糖结合蛋白，与多种免疫功能相关。包括C-型凝集素（胶原凝集素、选择素、甘露糖受体），S-型凝集素（半乳糖凝素），I-型凝集素（唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素等），P-型凝集素（磷酸甘露糖受体），正五聚蛋白和细菌脂多糖结合凝集素。

先天免疫系统利用有限的受体和可溶性分子区别自体和有害微生物。这些受体和分子可区分高度保守性的病原体相关分子模式（PAMPs），被称为模式识别受体（PRRs）。PRRs能识别具有不同化学性质的PAMPs。一些哺乳动物凝集素可凭借PRRs识别微生物表面的糖类结构，因此PRRs在凝集素发挥作用中具有重要作用。

关于胶原凝集素的免疫学相关性，研究最广的是甘露糖结合凝集素（MBL）和肺表面活性物质蛋白A（SP-A）和D（SP-D）。这些凝集素有着相似的结构特征：基本功能单位是一个三聚体——胶原蛋白域折叠形成典型的三重螺旋，糖类识别域（CRD）在羧基端形成一个球状折叠；三聚体进一步寡聚化形成十字形结构或类花束结构，类似于补体C1q的三维空间构象[1]。

胶原凝集素能与病毒、细菌、真菌、原生动物等多种微生物表面的糖结合物相互作用。这些相互作用及其模式识别分子能诱导补体激活、发挥调理作用和调节炎症反应。基于此，我们主要研究胶原凝集素的免疫调节特性和它们在先天免疫反应中的作用。

2 甘露糖结合凝集素

MBL主要是通过肝细胞合成，然后分泌到血液中。它提供了激活补体的第三条途径，且与典型的抗体介导途径和选择性C3介导途径不同，所以被认为是先天免疫系统中一个非常重要的组分。1968年，Miller等报道了在有严重复发性感染的孩子体内，吞噬作用存在缺陷，且与血浆有关。注入新鲜血浆后，吞噬作用得到了改善，随后其他症状也有相应的缓解。由于病人家族的一些成员也有类似的缺陷病，因此推测可能与遗传有关。然而，直到1989年才发现常见的调理素缺陷病与血清中MBL水平较低有关。MBL血浆水平与mbl基因（mbl2）、启动子区域、外显子1的单核苷酸多态性有关。这些突变会导致MBL的合成和寡聚化受阻，半衰期变短，使MBL浓度降低。

越来越多的研究表明MBL在炎症调节方面具有重要作用。研究发现MBL能抑制促炎症细胞因子的分泌。Fraser等发现在外周血单个核细胞中LPS介导MBL抑制IL-1α 和IL-1β 的分泌。有报道表明MBL在单核细胞中因革兰氏阳性细胞壁成分肽聚糖的刺激，使TNF-α 产量减少。与此相反，有人证实MBL能增加促炎症细胞因子产量，以应对各种病原体及其代谢产物。人体外周血单个核细胞试验表明，在脑膜炎球菌刺激下，MBL增加了IL-1β 的产量。

Jack等使用脑膜炎双球菌孵育不同浓度的MBL，发现往MBL缺陷型供体的血液里加入MBL添加物后，高浓度（>6 mg/ml）会极大减少单核细胞IL-6、IL-1β 和TNF-α 的产量，而低浓度（<6mg/ml）却增加了IL-6和IL-1β 的产量。由此说明，MBL之所以有促进或抑制炎症反应的效果，是依赖血浆浓度达到能够抑制感染或包括癌症和自身免疫在内的病理过程的水平。

3 表面活性物质蛋白A 和D

SP-A和SP-D是肺表面活性物质的组成成分，由肺泡II型细胞和无纤毛支气管上皮细胞产生。虽然SP-A和SP-D合成的主要场所是肺，但在肺部以外的组织中也能检测到这两种胶原凝集素。SP-A和SP-D多种微生物和致敏原互作，产生调理性作用，使微生物生长被抑制、外源性抗原失效。一些研究表明，肺胶原凝集素在调节巨噬细胞和白血球功能上有重要作用。SP-A和SP-D能结合各种细菌、病毒、致敏原和凋亡细胞，即可作为调理素去增强巨噬细胞摄取这些细胞和微粒的功效。

SP-A和SP-D的C末端区域控制其凝集素活性，三聚体的寡聚化使其能够结合多价配体。SP-A的类花束结构是由六个三聚体二级单位组成的十八面体，SP-D的十字形结构由四个三聚体来组成。这两种蛋白都能与甘露糖和葡萄糖结合，且对半乳糖具有低亲和力。然而这些凝集素也表现出不同的糖类特异性。例如，人类SP-A能优先结合N-乙酰甘露糖胺和L-海藻糖，然而SP-D主要能与肌糖、麦芽糖和葡萄糖互作。

除此之外，研究还发现SP-A和SP-D能降低适应性免疫反应。Borron等证实SP-A和SP-D能通过减少IL-2产量来抑制丝裂原或抗原介导的T细胞增殖。在肺部过敏模型中对烟曲霉菌致敏原的实验发现，人类的SP-A能抑制抗原特异型淋巴细胞增殖和Th2细胞因子产量，从而证明SP-A能直接抑制致敏原刺激的CD4+T细胞功能。此外，烟曲霉菌敏化Spa—/—和Spd—/—小鼠表现出固有的嗜酸性粒细胞增多综合征和肺部IL-5和IL-13水平增加，表明这种蛋白具有控制Th1/Th2细胞因子平衡的能力。

4 总结

胶原凝集素是目前细胞生物学家，微生物学家和生理学家的研究热点。该文综述了MBL，SP-A和SP-D等可溶性凝集素在免疫调节方面的作用，对当前实验进展进行了总结。在今后的研究中，将深入探究胶原凝集素识别多糖结构的作用机制，剖析其对免疫反应的影响。同时，研究MBL、SP-A和SP-D与疾病之间的关系，为今后的临床应用提供理论依据。

[1]陈克敏.胶原凝集素结构与功能的研究[J].国际免疫学杂志,1996(5):225-228.