幽门螺杆菌细胞毒素相关蛋白A与动脉粥样硬化的相关性研究进展

贾意国 王 虹 王 慧 曲宝戈

山东省泰山医院老年病科，山东泰安 271000

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是引起心脑血管疾病的主要病因之一，严重危害人类身体健康。 动脉粥样硬化的确切病因及发病机制尚未完全阐明，目前研究发现，动脉粥样硬化除了与传统的高血压、高血脂、糖尿病等高危因素相关外，还与慢性感染和炎症有着密切的关系。 Tamer 等[1]通过临床病例对照研究发现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染与动脉粥样硬化关系密切，它可能通过促进动脉粥样硬化的形成和发展，进而导致心脑血管疾病的发生，而Hp 细胞毒素相关蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起着至关重要的作用，因此本文将Hp CagA与动脉粥样硬化相关性研究进展做一综述。

1 Hp CagA 与动脉粥样硬化及其相关性心脑血管疾病发生的关系

大量文献发现，Hp CagA 与动脉粥样硬化发生密切相关。 Mayr 等[2]研究发现，长期CagA+Hp 感染可显著增加颈总动脉内膜厚度，而且CagA 抗体滴度越高，内膜增厚越明显。 Shmuely 等[3]通过超声心动图等检查发现，CagA 抗体还与主动脉粥样硬化斑块存在显著联系，可能参与了斑块的炎症过程。CagA 还与斑块的稳定性有关，Gabrielli 等[4]研究发现，不稳定性斑块组CagA 抗体阳性率为80%，而稳定性斑块组阳性率为37.5%，存在显著差异，提示CagA+Hp 感染可能破坏斑块的稳定性，导致不良事件发生。 CagA+Hp 与动脉粥样硬化相关性心血管疾病也存在一定的关系。Singh 等[5]通过平均4.9 年的随访发现，CagA 抗体在发生冠心病的患者中明显高于未发生冠心病者，提示CagA+Hp 感染可能增加冠心病发病率。 Pasceri 等[6]根据有关研究进行的Meta 荟萃分析显示，在10 个回顾性研究（患者组1527 例，对照组1661 例）中，冠心病患者与CagA 阳性菌株相关，而与CagA 阴性菌株无关；在3 个前瞻性研究（患者组701 例，对照组1439 例）中，冠心病患者与CagA+Hp 菌株关系密切。 Whincup等[7]研究发现AMI 患者中Hp 感染率明显高于对照组，进一步研究证实，只有CagA+Hp 感染才与AMI 相关，单纯Hp 抗体阳性患者与CHD 无明显相关性。 而Gunn 等[8]测定了342 例AMI 患者和214 例正常对照组人群的CagA 抗体发现，AMI 组和对照组CagA 抗体阳性率分别为38.0%和30.8%；其中＜65 岁的CagA阳性人群中，AMI 发生的风险增加了1.8 倍，＜55 岁的CagA 阳性人群中，AMI 发生的风险增加了2.25 倍。此外，CagA+Hp 菌株感染与脑动脉粥样硬化也存在着密切关系。Cremonini 等[9]研究分析了988 例脑梗死患者和1018 例正常对照非脑梗死患者后发现，Hp 感染与脑梗死有明显相关性，且在CagA+Hp 菌株感染人群中这种相关性更加突出。 DeBastiani 等[10]研究证实只有CagA+Hp 菌株感染才与脑梗死存在相关性，单纯Hp 感染与脑梗死并不具有相关性。 张淼等[11]研究进一步证实，CagA+Hp 菌株感染增加了脑梗死的发病率，认为CagA+Hp 菌株感染是脑梗死发生的危险因素之一。 由此可见Hp CagA 抗体与动脉粥样硬化及其相关性心脑血管疾病的发生密切相关。

但也有不少学者持相反观点，认为Hp CagA 与动脉粥样硬化的发生和发展无关。Markus 等[12]研究发现CagA+Hp 菌株感染患者颈动脉内膜中层厚度与正常对照组无显著差异，认为Hp CagA 并不是早期动脉粥样硬化的主要危险因素。 Schöttker 等[13]通过对9953例老年患者的5 年随访发现Hp 感染，特别是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危险因素，并不增加冠心病的病死率。 而对494 例患者的观察发现，CRP 等炎性指标在Hp CagA 阳性组与对照组中无明显差异，Hp CagA 阳性并不能预测动脉粥样硬化的发生[14]。另一研究发现Hp CagA 抗体与腹主动脉瘤的发生无明显相关性，据此作者推断Hp CagA 并未参与主动脉粥样硬化的形成过程[15]。

2 CagA+Hp 增加动脉粥样硬化形成的可能机制

2.1 炎症损伤

目前越来越多的研究提示，慢性炎症损伤是动脉粥样硬化斑块形成的主要病理基础[13-16]。 慢性Hp 感染，特别是CagA 阳性菌株感染可以增强全身炎性反应，激活各种炎症细胞和介质（如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8 等），导致动脉内皮细胞损伤，影响内皮细胞功能，同时引起平滑肌细胞增殖、微血管痉挛、血栓形成等，最终导致和促进动脉粥样硬化的形成和发展。

C 反应蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一种炎症因子，被认为是炎性反应过程中最重要也是最敏感的指标之一。大量的研究已经证实血浆CRP 水平与动脉粥样硬化呈正相关。Pietroiusti 等[17]通过对375 例脑梗死患者和266 例健康对照人群进行研究发现，CRP 水平在脑梗死患者中明显高于对照组，且CRP水平在CagA+Hp 菌株患者中明显高于Hp CagA 阴性菌株患者。 Diomedi 等[18]在对185 例脑梗死患者长期随访中同样发现，CRP 水平在CagA+Hp 患者血浆中明显高于Hp CagA 阴性患者，差异有统计学意义，说明慢性Hp 感染可以升高血浆CRP 水平，增加全身非特异性炎症反应，促进动脉粥样硬化的形成发展。

人类软骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18 糖基水解酶家族的成员之一，分子量约40 kD， 其氨基酸序列的N 末端为Tyr-Lys-Leu（YKL），故又命名为YKL-40。 YKL-40 在不同类型动脉粥样硬化患者中均可升高，并且独立地与动脉病变进展相关，甚至可以预测动脉粥样硬化斑块的稳定性。Wu 等[19]研究发现Hp 感染，特别是CagA+Hp 菌株感染患者中血清YKL-40 水平与对照组相比显著升高，并且临床症状更加严重。 给予正规抗幽门螺杆菌方案治疗后，血清YKL-40 水平下降，斑块变得更加稳定。因此，推测CagA+Hp 菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促进动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一。

2.2 血脂代谢紊乱

目前研究显示Hp 感染可以增高血脂水平，提示Hp 感染可能导致血脂代谢紊乱，从而进一步促进动脉粥样硬化的发生。 Papamichael 等[20]研究发现Hp 感染可以导致血中总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp 感染与血脂代谢障碍密切相关，而且血清Hp 抗体阳性的患者中血脂水平明显高于Hp 抗体阴性患者。 Chimivnti 等[21]也曾报道Hp 感染不仅可以升高TC、LDL 水平，而且还会导致Lp（a）水平的升高。 国内石俊华等[22]研究还发现，TG、TC 水平在CagA+Hp 组中均明显高于Hp CagA 阴性组。Majka等[23]发现患者在接受抗Hp 治疗后TC、LDL 均明显下降，而且CagA 阳性组患者较对照组下降更为明显。Hp 感染，特别是CagA 阳性菌株感染患者可能通过影响血脂代谢从而促进动脉粥样硬化的发展，其可能机制是Hp 感染后，通过介导细胞因子（特别是肿瘤坏死因子），导致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究还发现慢性Hp 感染可以降低体内抗氧化酶数量，进而导致脂质过氧化，这可能也是Hp 感染导致动脉粥样硬化的机制之一。

人血清对氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）颗粒中的一种抗氧化酶。 近几年研究发现，PON-1 通过参与氧化磷脂的降解抑制LDL 氧化，是HDL 阻止LDL 氧化，行使抗动脉粥样硬化功能的关键酶。 同时研究还发现，PON-1 的浓度和活性与动脉粥样硬化的发生和发展有着密切的关系，通过检测PON-1 的基因多态性，可为动脉粥样硬化疾病的预防提供线索。Mete 等[24]研究发现，CagA+Hp菌株感染患者PON-1 浓度较Hp CagA 阴性菌株感染及正常对照组均显著下降。 因此认为，CagA+Hp 菌株感染患者通过降低PON-1 浓度及活性，减弱阻止LDL 氧化的功能，从而导致动脉粥样硬化的发生。

2.3 免疫反应

热休克蛋白（heat shock protein，HSP）在哺乳动物中广泛存在，由大约24 种不同分子量的蛋白质组成，是一种保护性蛋白。HSP 不仅能够保护基本生理过程中不可或缺的蛋白，还会分解受损蛋白，回收合成蛋白的原材料，维持细胞内的生理化过程平稳运行。 研究已经证明抗HSP60/65 是动脉粥样硬化的危险因素。 Hp 感染后产生的细菌HSP 与动脉粥样硬化患者产生的HSP65 具有高度同源性。 Hp 感染患者血中抗HSP 抗体明显高于Hp 感染阴性患者，抗HSP 抗体与动脉内皮细胞表面的HSP65 发生交叉反应，进而激活补体，诱发毒性效应，损伤内皮细胞，最终导致动脉粥样硬化的发生。Mayr 等[25]研究已经证实，Hp 感染伴颈动脉粥样硬化患者中血清抗HSP 抗体水平明显升高，且在CagA 阳性组升高更加明显。 Lenzi 等[26]在关于冠心病患者中的研究中同样发现CagA 抗体水平与HSP 抗体水平密切相关，显著高于对照组。 因此可以认为HSP 参与Hp 感染致动脉粥样硬化的发生过程中。

Franceschi 等[27]通过免疫组织化学方法检测发现，机体针对CagA 抗原产生的抗体除了能与已经发生粥样硬化动脉组织中的内皮细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞表面抗原发生反应，还能与正常脐静脉组织中相应细胞表面抗原发生交叉反应。 同时该实验还发现，能与CagA 抗体发生交叉反应的是两种分子量为160 kD 和180 kD 的分子，而并非分子量为120 kD 的CagA 抗原，因此可以推测两者之间似乎存在分子模拟（Moleculemimicry）现象。机体在感染了Hp CagA 阳性菌株后，刺激血中产生CagA 抗体，动脉内皮细胞受损后，暴露的抗原与血中的CagA 抗体结合发生交叉免疫反应，引起血管损伤，促进动脉粥样硬化的发生。 同时动脉粥样硬化斑块内的内皮细胞、平滑肌细胞、 成纤维细胞等继续与CagA 抗体发生免疫反应，加剧斑块内的炎症反应，从而影响斑块的稳定性。

2.4 幽门螺杆菌感染的直接作用

Ameriso 等[28]在38 例TIA 或脑卒中患者中实施颈动脉内膜剥脱术，应用PCR 技术在20 例患者中检测到了Hp 的DNA， 而且在19 例中还发现细胞间黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1）过表达现象，推测Hp 感染可以直接作用于动脉粥样硬化病变过程中。 ICAM-1 不仅可以增加单核细胞黏附在内皮细胞上的数量，增强单核细胞黏附、迁移功能，还能促进激活单核细胞与T 淋巴细胞，并增加细胞间的相互作用。迁入动脉内膜下的单核细胞被激活为巨噬细胞，然后吞噬氧化修饰的LDL 后转变为泡沫细胞，最终参与形成动脉粥样斑块。Hp 感染还可以通过直接加速血管内皮细胞或平滑肌细胞的增殖而促进动脉粥样硬化的发生。 Arias 等[29]在颈动脉粥样硬化斑块中还检测出了CagA-DNA 的存在，推测CagA阳性菌株在动脉粥样硬化的形成发展中发挥了更加重要的作用。

综上所述，CagA+Hp 菌株感染与动脉粥样硬化性疾病之间的确切关系尚无一致结论，尚待更大规模的临床研究来探讨二者之间的关系，从而为CagA+Hp菌株感染患者的动脉粥样硬化的防治提供更加可靠的理论依据。

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