中药复方制剂联合尿促性素与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕症（肾阳虚型）的疗效观察

吴雅慧，张维民，刘海宁，贾袁媛

（1.山东威海市立医院，威海 264200；2.浙江施强制药有限公司，杭州 310013）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种病因及临床表现皆具异质性的妇科内分泌疾病，其排卵障碍引起的不孕症占不排卵不孕症病因的50%～70%，其患病率为育龄妇女的5%～10%［1］。对PCOS患者的促排卵方案亦具多样性，如药物促排卵、腹腔镜打孔术、卵巢楔形切除术等。有研究表明腹腔镜打孔术后排卵率及妊娠率均较高，但腹腔镜术后粘连仍然是不可忽视的问题［2］。克罗米芬（CC）作为治疗PCOS促排卵的一线药物已获得国内外公认，但因其具有弱雌激素和抗雌激素的双重作用，单纯应用具有高促排卵率及低受孕率［3］。本研究通过对PCOS（肾阳虚型）不孕症患者在应用克罗米芬的基础上加用尿促性素及复方玄驹胶囊，观察其排卵率及妊娠率，探索一种对PCOS不孕症患者有效的助孕方案。

一、资料与方法

1.病例资料：患者选自于2011年3月至2013年12月来本院妇科门诊就诊的不孕症患者。纳入标准：符合PCOS的诊断标准，中医辨证属肾阳亏虚型；排除输卵管因素、甲状腺功能异常、高泌乳素血症及男方因素等引起不孕症的其它因素。

PCOS诊断标准参考2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的鹿特丹会议推荐的标准：①稀发或无排卵；②高雄激素血症的临床体征和或生化指标；③卵巢多囊性改变。此三项中有两项即可诊断PCOS。诊断PCOS 时，应先排除其他病因（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素肿瘤等）。

PCOS中医辩证为虚实两类［4］，虚者以肾虚为主，肾虚亦分肾阳虚与肾阴虚两类。

肾阳亏虚证诊断标准：分主、次症。主症：①畏寒（腰以下尤甚）；②性欲减退或者淡漠；③腰膝酸软。次症：①月经期延期、经量过少甚至闭经；②月经色暗淡或淡红，经质稀薄；③带下量多；④面色晄白或黧黑；⑤夜尿频多或小便清长；⑥大便不实。以上主症兼备2项、次症2项即可。

2.分组：选定患者年龄区间为24～34 岁。符合纳入标准的患者62例，按年龄段分为24～29岁、29～34岁，根据患者意愿采用相应的治疗方案。

3.治疗方法：治疗前所有入选患者均于自然周期第2～4天或者是闭经期早晨10点前空腹抽血，利用放射免疫法测定性激素六项；对于其中睾酮高于正常值的患者，促排卵治疗前先应用达英-35（拜耳医药，德国）治疗，待睾酮值恢复正常后再进行相应促排卵治疗。

A 组患者于月经周期第3天开始，每晚口服克罗米芬（高特制药，塞浦路斯）50mg，连用5d；复方玄驹胶囊（浙江施强制药）的应用时间为月经第3天开始服用，每日3 次，每次3 粒，连用20d 为一疗程。于月经第8 天、第10 天分别肌注尿促性素（HMG，烟台北方制药）150U，于第12天开始监测排卵，根据卵泡大小决定进一步用尿促性素的剂量，当一个优势卵泡生长至≥18 mm 时，抽血查E2水平，并给予肌注绒促性素（HCG，丽珠制药）6 000U，并指导患者性生活时间。肌注绒促性素后16d月经未来潮者抽血查β-HCG 与孕酮观察妊娠与否。如果应用尿促性素600U 后卵泡直径仍＜14mm，可考虑放弃本周期，给予肌注黄体酮（浙江仙琚制药）使其来月经。一周期不成功，可调整药量连续应用三个周期。

B组患者于月经周期第3天开始，每晚口服克罗米芬50mg，连用5d，于月经第12天开始监测排卵，当一个优势卵泡生长至≥18mm 时，抽血查E2水平，并给予肌注绒促性素6 000 U，并指导患者性生活时间。肌注绒促性素后16d月经未来潮者抽血查β-HCG 与孕酮观察妊娠与否。如果月经第21天仍无卵泡生长，给予肌注黄体酮促其月经来潮。一周期不成功，可调整药量连续应用三个周期。

如果HCG 注射日查血E2＞2 000pmol／L，应停止注射HCG，防止发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）。

4.卵泡监测及妊娠判断：（1）阴道B 超监测卵泡：两组入选患者均在月经第12天开始进行阴道B超连续监测卵泡直至卵泡发育成熟、排出，同时在HCG 注射日监测子宫内膜厚度。卵泡大小是通过最大平面纵横两条径线的平均值来表示。卵泡和子宫内膜的监测均由超声医师进行操作。（2）妊娠判断：夫妇同房后的第2 天B 超监测卵泡是否排出，若排出，则于14d后检测血HCG，若为阳性，则判断为妊娠；停经40d 后，B 超检测孕囊，确定临床妊娠。

5.观测指标：患者一般情况、激素水平、内膜厚度及促排卵治疗结局。

6.统计方法：采用SPSS9.0统计软件进行数据分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.一般情况：所有入选患者平均年龄（28.2±2.3）岁，平均不孕年限（3.2±1.8）年；原发性不孕56例，继发性不孕6例。其中A 组平均年龄28.3岁，不孕年限平均3.2年；B 组平均年龄28.1岁，不孕年限平均3.2年。两组患者的年龄、不孕年限及促排卵前的性激素水平方面均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.促排卵治疗结局：A 组患者31人，促排卵治疗78周期，有68周期排卵，周期排卵率87.2%，妊娠18人，妊娠率58.1%，HCG 注射日平均子宫内膜厚度12.3±1.2mm；B组患者31人，促排卵治疗83周期，有57周期排卵，周期排卵率68.7%，妊娠9人，妊娠率29.0%，HCG 注射日平均子宫内膜厚度8.3±1.2mm。A 组HCG 日内膜厚度、周期排卵率及妊娠率均显著高于B组（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者促排卵前激素水平（±s）

表1 两组患者促排卵前激素水平（±s）

注：LH：黄体生成素；PRL：泌乳素；E2：雌二醇；T：睾酮；P：孕酮

组 别 例数 FSH（U／L）LH（U／L）PRL（nmol／L）E2 T P（pmol／L）（nmol／L）（nmol／L）A 31 3.94±1.32 5.35±1.12 43.73±3.78 254.33±1 3.65 1.49±0.38 1.72±0.29.54 1.49±0.41 1.69±0.29 B 31 3.93±1.31 5.37±1.1 43.76±3.88 252.86±13

表2 两组患者子宫内膜厚度、周期排卵率、妊娠率比较［（±s），n（%）］

表2 两组患者子宫内膜厚度、周期排卵率、妊娠率比较［（±s），n（%）］

注：与B组比较，＊P＜0.05

组 别 例数 治疗周期 内膜厚度（mm）排卵周期 临床妊娠A 31 78 12.3±1.2＊ 68（87.2）＊ 18（58.1）＊B 31 83 8.3±1.2 57（68.7） 9（29.0）

3.中医症候改善情况：A 组31 例患者肾阳虚症候群均得到改善，其中26例患者肾阳虚症候群消失；B组患者中仅有9例肾阳虚症候群得到改善，无一患者肾阳虚症候群消失；两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

三、讨论

克罗米芬（CC）在化学结构上与己烯雌酚相近似，兼具弱雌激素和抗雌激素的作用，以后者为主。CC竞争性结合雌激素受体，使靶细胞对雌激素不敏感，从而解除雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素（GnRH），进而使垂体释放FSH、LH［3］。尿促性素含等剂量的FSH 和LH，FSH 在卵泡发生过程中对卵泡的募集和生长有增强的作用，刺激卵泡的生长和成熟，FSH 促进颗粒细胞内的芳香化酶的活性，使雄激素转化为雌激素，增加雌激素的水平和促进子宫内膜增殖，可用于诱发排卵或超排卵。LH 主要刺激卵泡膜细胞产生雄激素，FSH、LH 协同作用，刺激卵泡内各种细胞的增殖和分化，刺激卵泡生长发育，并促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、触发排卵、促进黄体的形成和维持黄体的功能［3］。HCG 结构与LH相似，生物学功能相近，它可模仿LH 峰刺激排卵，形成黄体后亦能促进黄体功能。

CC的抗雌激素作用表现在抑制子宫内膜生长，不利于孕卵着床；使宫颈粘液粘稠，不利于精子穿透，从而影响妊娠［5］。本研究两组子宫内膜的厚度与妊娠率明显存在差异也证实了这一观点。研究表明CC与尿促性素联用可减轻CC 的抗雌激素副作用，并且减少了尿促性素的使用量，减轻促性腺激素对卵巢的过度刺激，避免卵巢过度刺激综合征的发生［3］。

中医认为肾主生殖，排卵障碍是肾-天葵-冲任之间协调失约，肝、脾、肾功能失调所致，其中肾虚为该病的病机［6］。肾精亏虚，卵子难以发育成熟。同样，排卵亦有赖于肾阳鼓动，受精卵着床亦需要肾阳的温煦，阳盛则暖，卵子得以着床受孕；反之，阳虚精亏，孕育无能。张敏等［7］研究表明：CC 促排卵导致子宫内膜容受性受损，其病理机制为“肾阳不足，寒凝血瘀”。

复方玄驹胶囊的成分为：大黑蚂蚁、淫羊藿、枸杞子、蛇床子。大黑蚂蚁具有扶正固本、补肾壮阳、祛瘀通络之功效；淫羊藿具补肾壮阳、除湿之功效；蛇床子能温肾壮阳兼有燥湿化痰之功效；枸杞子能补肾填精，益阴而兴阳，兼防上药温燥之弊。复方玄驹胶囊具有温肾、壮阳、益精、祛风湿之功效，有利于孕卵着床、生长。有研究表明复方玄驹胶囊与CC联用可增加子宫内膜厚度［8］，提高妊娠率［8-9］。

多囊卵巢综合征具体发病原因不清，可能是多因素引起的具有异质性的疾病。研究结果表明复方玄驹胶囊具有良好温肾暖宫的作用［8］。应用于多囊卵巢综合征肾阳虚患者可改善患者的肾阳亏虚体质，促使卵泡生长、排卵，提高子宫内膜容受性，有利受精卵着床发育［8］。作者在临床工作中曾对4例多囊卵巢综合征（肾阳虚型）不孕症患者经达英-35将雄激素降至正常后单纯给予复方玄驹胶囊口服亦获得妊娠的良好治疗效果。由此想到将复方玄驹胶囊与西医促排卵药物联合应用。本研究结果表明，复方玄驹胶囊与尿促性素联合CC应用于多囊卵巢综合征排卵障碍的不孕症患者中可以增加排卵率，增加子宫内膜厚度，提高妊娠率，起协同作用。

在本次研究中，由于对照组为单用CC，观察组为CC＋尿促性素＋中药，因此对于其中中药是否真正发挥作用存在一定的疑惑。如果对照组为CC＋尿促性素，依然可以得出本文结论的话，那么科学性更强。拟于今后的研究中进行进一步深入的观察，来客观证明中药在其中发挥的作用。

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