三种黄体支持方案对激素替代周期冻融胚胎移植妊娠结局的影响

方颖，杨晓葵，王树玉

（首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科，北京 100026）

冻融胚胎移植（FET）是辅助生殖技术（ART）中的重要部分，它可以提高累积妊娠率，减少患者反复促排卵和取卵的花费和痛苦。在FET 周期中，子宫内膜准备有自然周期法、激素替代周期法（HRT）和促排周期法。其中HRT 因具有简便易控、子宫内膜容受性好、较高的妊娠率等优点，得到广泛的应用。由于在HRT 周期中，患者没有自身黄体生成，因此足量的黄体支持是成功妊娠的关键。本文回顾性分析了2011年10月至2013年10月在我院生殖中心接受HRT 行FET 的219个周期，比较并分析3种黄体支持方案对FET 患者妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

选择2011年10月至2013年10月在我院生殖医学中心行HRT 冻融胚胎移植的219个周期。入选标准如下：患者年龄21～39 岁，不孕年限≤10年，胚胎冷冻时间3～36个月，移植胚胎数1～3个；不孕原因包括输卵管因素、排卵障碍、男方因素；B超检查无子宫内膜异位和（或）子宫腺肌症及子宫肌瘤的改变；所有病例均除外甲状腺疾病、肾上腺疾病。

二、研究方法

1.激素替代周期方法：从月经第2～5天开始口服戊酸雌二醇（补佳乐，拜耳，美国；或芬吗通2／10红片，雅培，美国）至超声检查提示子宫内膜厚度达到8～15mm，给予黄体支持，2～3d后进行胚胎移植。

2.黄体支持方案及分组：A 组，黄体酮针组（91例），黄体酮针（浙江仙琚）60mg／d，肌肉注射；B组，黄体酮胶囊＋黄体酮软胶囊组（68例），口服黄体酮胶囊（益马欣，浙江仙琚）100 mg／次，一日2 次，联合应用黄体酮软胶囊（安琪坦，法杏制药，比利时）0.2g／次，一日3次，阴道上药；C 组：地屈孕酮＋黄体酮软胶囊组（60例），口服地屈孕酮10mg／次，一日3次，口服，联合应用黄体酮软胶囊0.2g／次，一日3次，阴道上药。

3.妊娠的判断及监测：移植术后14d抽血检测HCG，阳性的患者于移植后30～35d行B 超检查，以B超显示妊娠囊确定为临床妊娠。若妊娠则持续黄体支持至10周。

三、统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料采用（±s）表示。采用单因素方差分析（Oneway ANOVA）、卡方检验（χ2）及Fisher’s确切检验进行数据分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况及基础内分泌比较

3组患者的年龄、不孕年限、FSH、LH、基础雌二醇（bE2）、基础孕酮（bP）、基础催乳素（bPRL）、基础睾酮（bT）水平均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

二、FET 相关参数比较

3组患者在优胚数、冻胚数、胚胎冷冻时间、移植胚胎数、胚胎复苏率、移植日子宫内膜厚度相比较，差异无统计学意义（P 均＞0.05）（表2）。

表1 患者一般情况及基础内分泌比较（±s）

表1 患者一般情况及基础内分泌比较（±s）

组 别 例数 不孕年限（年）年龄（岁）bFSH（U／L）bLH（U／L）bE2（pmol／L）bP（nmol／L）bPRL（nmol／L）bT（nmol／L）A组 91 4.05±2.37 30.11±3.65 5.52±1.52 4.90±3.18 141.59±110.21 2.61±2.96 0.54±0.26 1.48±0.5 4 B组 68 4.33±2.84 30.59±3.52 6.08±2.15 5.80±3.07 144.97± 70.98 3.78±5.72 0.56±0.27 1.42±0.53 C组 60 3.85±2.45 30.30±4.11 6.10±1.70 5.83±4.07 148.71±109.33 2.96±5.15 0.61±0.29 1.35±0.3 4

表2 FET 相关参数比较（±s）

表2 FET 相关参数比较（±s）

组 别 例数 优质胚胎数（枚）冻胚数（枚）胚胎冷冻时间（月）移植胚胎数（枚）胚胎复苏率（%）移植日内膜厚度（mm）A 组 91 7.64±4.74 10.86±5.35 5.97±4.61 2.55±0.50 79.0±0.14 9.52±1.22 B组 68 7.49±4.84 10.13±5.74 6.96±4.95 2.43±0.63 82.1±0.16 9.61±1.24 C组 60 6.88±4.65 9.15±5.10 7.82±6.20 2.48±0.57 8 1.5±0.15 9.68±1.71

三、妊娠结局比较

3 组 胚 胎 种 植 率 分 别 为20.0%、19.8%、21.7%；临 床 妊 娠 率 分 别 为35.2%、35.3%、38.3%；早期流产率分别为9.4%、12.5%、8.7%。3组患者的胚胎种植率、临床妊娠率、早期流产率相比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05）（表3）。

表3 不同黄体支持方案患者妊娠结局（%）

讨 论

FET 是辅助生殖技术的重要环节［1］。目前对于HRT-FET 黄体支持的药物种类、给药方式、药物剂量等方面观点不一，并且大多数研究是关于单一药物疗效的比较。本研究则主要比较几种联合用药方案对HRT-FET 妊娠结局的影响。

黄体支持的给药方式有肌肉注射、阴道上药和口服3种。其中黄体酮针剂作为最经典的黄体支持药物，具有价格低廉、血药浓度高等优点。但由于它是油剂，部分患者会有疼痛、甚至出现局部严重的变态反应［2］，继而影响药物的吸收，降低疗效。而阴道用药可以避免肝脏的首过效应，在局部产生较高的浓度，同时由于血中黄体酮浓度较低，可以减少发生系统性不良反应的风险［3］。口服孕激素制剂也可获得与黄体酮针剂相同的妊娠结局［4］。

关于黄体支持不同途径的给药方式比较，多项研究表明阴道用黄体酮制剂使用方便，在临床妊娠率、继续妊娠率、流产率、异位妊娠率及活产率上与肌注黄体酮针剂无明显差异［5-7］。目前国内外关于是否需要联合用药的问题尚存争议。国内的一项研究比较了单用雪诺同（黄体酮阴道缓释凝胶）与联合使用黄体酮针和地屈孕酮进行黄体支持的临床疗效，提示两组可以达到相同的妊娠结局，认为雪诺同可以替代联合用药［8］。但一项Meta 分析［9］则提示，阴道用黄体酮制剂已应用在95%的病例中，且其中17%联合了另外一种给药途径的黄体酮制剂，表明联合用药可能成为一种新的趋势。Patki等［10］比较了联合使用安琪坦和地屈孕酮组与使用安琪坦和安慰剂组的妊娠情况，发现地屈孕酮联合用药组临床妊娠率明显高于安琪坦联合安慰剂组。而本研究通过比较单独应用黄体酮针剂、黄体酮胶囊联合黄体酮软胶囊和地屈孕酮联合黄体酮软胶囊3种不同的黄体支持方案，结果显示3组在胚胎种植率、临床妊娠率、早期流产率方面的差异均无统计学意义（P 均＞0.05），这表明口服孕酮制剂联合阴道用药与肌注黄体酮针剂有相似的临床效果。同时，国内外研究表明，应用地屈孕酮黄体支持者早期流产率较低［4，11-12］，本研究也发现地屈孕酮联合安琪坦组的早期流产率较其他两组低，尽管差异无统计学意义，考虑可能与样本例数较少有关。地屈孕酮是一种黄体酮异构体，它可以激活淋巴细胞生成孕酮诱导的封闭因子（PIBF），而PIBF 可激活淋巴细胞合成非细胞毒性Th2 型细胞因子IL-10 水平，降低IFNγ水平，减少母胎界面的NK 细胞，促进母胎免疫耐受形成，利于妊娠的继续［13-15］。但可能由于本研究中样本数量有限，各组之间流产率差异并没有统计学意义。考虑到本研究为回顾性病例对照研究，且样本例数较少，可能对结果有一定程度的影响。因此，进一步扩大样本例数，并进行前瞻性随机对照研究将有助于比较不同黄体支持方案是否存在差别。

综上所述，针对激素替代周期行冻融胚胎移植的患者，黄体支持的方案可以考虑联合用药，黄体酮针、益马欣联合安琪坦、地屈孕酮联合安琪坦3种黄体支持方案均可达到相同的临床效果。

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