长期口服吲哚美辛患者的药学服务

朱诗塔，苏志坚，文 娱

1.厦门市第五医院，福建 厦门 361101；2.厦门市中医院药剂科 福建 厦门 361009

非甾体抗炎药(n o n-s t e r o i d a l a n t iin f l ammatory drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药物，由于其独特的药理作用，临床应用广泛。它可迅速改善强直性脊柱炎患者的腰背部疼痛和晨僵，减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围，其中吲哚美辛对强直性脊柱炎的疗效尤为显著[1]，由于此类患者需要长期服药，而吲哚美辛价格便宜，因此易被患者接受，常作为首选用药。吲哚美辛不良反应较为常见，对消化道粘膜的损害尤为严重，会导致患者住院或死亡[2]。现将一例强直性脊柱炎患者因长期服用吲哚美辛导致上消化道出血的病例进行总结分析，为长期服用吲哚美辛的患者规避用药风险提供参考，并提示药师今后加强长期用药患者的随访。

1 病例资料

患者，男性，57岁，强直性脊柱炎，20年来规律服用吲哚美辛抗炎止痛：50m g，口服，2次/日。目前双髋关节变形，无明显关节酸痛。无“肺炎、心脏病”、肝炎、结核、胃病”等其他疾病病史。因“慢性湿疹”入院，入院时大便常规正常。用药医嘱：热毒宁20m l + 5%葡萄糖250m l ，静脉滴注，1次/日；复方甘草酸苷60m l + 5%葡萄糖250m l，静脉滴注，1次/日；曲安奈德注射液5mg + 盐酸利多卡因注射液0.005g，穴位注射，隔日一次；铝碳酸镁片1.0g，口服，3次/日；多维铁口服液10m l，口服，1次/日。

入院第4天，大便常规+OB：大便黑色，OB试验阳性，腹泻，无腹痛。为避免假阳性结果，排除干扰，停曲安奈德、多维铁，洁净饮食，禁食导致假阳性的食物，3日后复查大便常规+OB。

入院第8天，大便常规+OB：大便黑色，OB试验阳性。无腹痛腹泻。电子胃镜病理示：复合性溃疡(A1期)。用药医嘱：兰索拉唑30mg +生理盐水100m l ，静脉滴注，2次/日；磷酸铝凝胶 1袋，口服，3次/日；氨甲环酸0.5g，静脉滴注，2次/日；二联活菌肠溶胶囊2粒，口服，3次/日。将吲哚美辛改为塞来昔布胶囊，0.2g，口服，2次/日。

入院第12天，大便常规+OB：大便褐色，OB试验阳性。无腹痛腹泻。治疗方案同前。

入院第22天，大便常规+OB：大便黄色，OB试验阴性。无腹痛腹泻。医嘱停用氨甲环酸，其余治疗方案同前。

入院第25天、27天，大便常规+OB：大便黄色，OB试验阴性。无腹痛腹泻。医嘱予以出院。

患者住院期间血红蛋白及红细胞变化趋势，见图1、2。患者住院期间OB试验结果，见表1。

2 吲哚美辛与患者复合型溃疡关联性评价

该患者长期服用吲哚美辛20年，此次因慢性湿疹入院，研究其病史，病情的进展导致该症状的基本可忽略。入院使用热毒宁、复方甘草酸苷、铝碳

图 1 血红蛋白变化Fig 1 Change of hemoglobin level

图2 红细胞变化Fig2 Change of erythrocyte

表1 OB试验结果Tab1 OB test

酸镁片、多维铁口服液、曲安奈德注射液、盐酸利多卡因注射液，第四天大便黑色，OB试验阳性，腹泻，无腹痛。考虑该结果影响因素：①是否与患者目前口服多维铁导致假阳性结果。②曲安奈德注射液对胃肠道粘膜的损害：其穴位注射后的血药浓度与静脉注射相差很大，可在短时间内达到和静脉注射同样甚至更强的效果，但给药时间短，基本排除其所致胃肠道出血可能性。③是否饮食不洁所致胃肠道炎症。④吲哚美辛长期口服所致消化道出血可能。为排除干扰，停曲安奈德、多维铁，洁净饮食，禁食导致假阳性的食物，3日后复查大便常规+OB，OB试验阳性。入院第8天，电子胃镜病理示：复合性溃疡(A1期)。曲安奈德、多维铁，导致假阳性食物与该症状的出现有合理的时间关系，但停药及禁食后，该不良反应并没有减轻或消失，因此可排除前三种因素影响的可能性。入院第8天，改吲哚美辛为塞来昔布，并氨甲环酸、兰索拉唑治疗后，症状减轻至消失，第22天停氨甲环酸后至第27天出院，症状未再出现，因此可认为系吲哚美辛所致复合型溃疡。

3 吲哚美辛导致复合性溃疡机理

由于NSA IDs的强效镇痛作用，消化性溃疡常表现为“无痛性”，临床症状不明显，多以严重出血穿孔为首发症状，可直接致死[3]。其引起复合性溃疡的机制尚不完全清楚，可能与以下原因有关: ①抑制环氧化酶的活性，使胃黏膜生理性前列腺素合成减少，导致胃壁血流减少，胃酸产生过多，从而破坏胃黏膜的屏障作用，导致胃黏膜炎症损害及溃疡形成。②作用于胃黏膜的磷脂层，将其疏水性转变为亲水性，通过改变脂层动力学改变磷脂流动性，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，对胃黏膜产生局部刺激，进而损伤胃黏膜[4]。③增加游离胆盐浓度。NSAIDs 对肠道两性磷脂有高度亲和力，和胆盐竞争结合卵磷脂，使胆盐处于游离状态，可引起直接的细胞毒作用，从而对肠道产生损害[5]。④通过对线粒体氧化磷酸化的脱偶联作用引起肠道毒性[6]。⑤抑制一氧化氮(NO)的合成。NSAIDs在使内皮转换酶合成增加的同时抑制结构性 NO 合酶，使 NO 合成减少，增加细胞凋亡，从而延迟黏膜修复[7]。⑥其它作用，如抑制上皮再生等。

4 吲哚美辛的用药监护

该患者服用吲哚美辛20年，导致复合型溃疡表现出消化道出血症状才得以发现。说明此类人群的用药监护被忽视，这与强直性脊柱炎患者口服吲哚美辛门诊取药、社区取药、药店自行购买，用药监护存在盲区有关。今后药师应重视该类人群的用药监护，减少药物不良事件的发生。

4.1 加强社区服药人群的监护 由于吲哚美辛价格便宜，抗炎效果强，患者常自行购买药物服用。对于社区服药人群应重点加强用药教育，告知患者定期体检的重要性。如果有胃肠道不适、头痛、头晕及时就医。

4.2 治疗药物的选择 强直性脊柱炎患者使用非甾体抗炎药前，临床医生应详细了解患者既往用药情况、有无溃疡病及慢性病史，根据患者的具体情况选用一种[8]。与非选择性NSA IDs比较，长期应用选择性COX-2抑制剂对胃肠道损伤较小，具有较好的全胃肠道安全性[9]，但相对价格也较高。临床选择治疗药物时，应从疗效、不良反应及药物经济性等角度综合考虑。

4.3 加强辅助检查监测 胃壁细胞可分泌内因子，内因子可与食物中的维生素B12结合为复合物，防止食物中的维生素B12被酶分解，有利于回肠对B12的吸收，以供给红细胞生成所需，如果口服吲哚美辛导致胃壁细胞受损，内因子缺乏，维生素 B12吸收障碍，就会导致贫血。因此应加强血常规监测，早期发现，避免胃黏膜损伤的进一步加剧。定期检测大便常规+隐血试验，必要时进行内镜检查[10]。

4.4 患者自我监测及预防药物的使用 对于长期服用吲哚美辛的门诊患者，应了解患者有无腹痛、腹胀等消化道反应，告知用药过程中可能出现的不良反应及其具体表现，如恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛、腹泻、大便黑色等，并嘱其注意监测，及时与医生联系，调整治疗方案。需长期服药治疗的患者预防性使用抑酸药、黏膜保护药等，以减少药物对胃肠道黏膜的损害[11]。

4.5 服药时间 如饭前空腹服用，药物直接与胃粘膜接触，可加重胃肠反应。为减轻吲哚美辛所致胃肠道粘膜损害，嘱咐患者饭时或饭后立即服药。

4.6 送服吲哚美辛液体 服用吲哚美辛时，应以温开水送服为宜。果汁或饮料中的果酸易导致药物提前分解或溶化，不利于药物在体内的吸收，大大降低药效。果酸可加剧对胃壁的刺激，甚至造成胃粘膜出血。因茶叶中含有鞣酸、咖啡因及茶碱等成分，咖啡因有促进胃酸分泌的作用，可加重吲哚美辛对胃粘膜的损害[12]。

4.7 服药时体位 服用吲哚美辛时，建议直立位给药，这样可促进胃肠蠕动、减少在胃内的滞留时间并增加药物的吸收[13]。

4.8 服用吲哚美辛期间禁食食物 因酒精刺激胃酸分泌，二者均可使胃粘膜血流加速。服用吲哚美辛期间，为避免加重胃粘膜损害，告知患者禁酒。同时避免与酸性食物同食。

4.9 避免与吲哚美辛同服的药物 由于其特殊的药理作用机制，尽量避免与某些相关药物联合应用。如为减少胃肠道粘膜的损害，避免与皮质激素类药物、阿司匹林等同服。由于吲哚美辛抑制肾脏内前列腺素的合成，为避免呋塞米排钠及抗高血压作用减弱，避免合用。

综上所述，患者长期服用吲哚美辛治疗期间，临床应全面认识吲哚美辛相关的胃肠道高危因素，个体化给药。药师应注重加强长期口服吲哚美辛患者的用药监护，对于门诊患者，详细记录患者资料，做好用药跟踪随访工作，从而规避给药风险。

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