高尿酸血症合并高血糖患者的合理用药分析

青岛内分泌糖尿病医院、青岛内分泌代谢病研究院 朱娅梅 董砚虎

朱娅梅 副主任医师，毕业于中国医科大学临床系，2002年获医学硕士学位，长期致力于内分泌代谢病的研究，具有扎实的理论及实践基础，参加科研课题多项，获山东省及青岛市科技进步奖3项。

高尿酸血症(hyperuricem ia，HUA)是血尿酸浓度超过正常上限值，即男性和绝经后女性血尿酸浓度＞420μmol/L(7.0mg/dl)，绝经前女性血尿酸＞348μmol/L(5.8mg/dl)。尿酸是嘌呤代谢的最终产物。果糖和麦芽糖摄入过多会引起腺嘌呤核苷酸产生增多，进而促进尿酸生成；葡萄糖对腺嘌呤核苷酸代谢无影响，但嘌呤合成需要利用葡萄糖。因此，葡萄糖与尿酸生成相关；蔗糖由葡萄糖和果糖组成，摄入过多亦影响尿酸代谢。随着生活水平的不断提高，中国HUA的患病率呈逐年升高及年轻化的趋势，男性高于女性。流行病学调查显示[1]，2006年青岛地区高尿酸血症的患病率高达25.3%，而痛风的患病率为0.36%。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病风险随血尿酸水平的升高而增加。有些降糖药物影响尿酸的生成和排泄，血尿酸会呈现继发性的升高，甚至诱发痛风急性发作、泌尿系结石、尿酸性肾病而加重病情。因此，HUA合并高血糖患者合理选择治疗用药尤为重要。

HUA与高血糖的关系

H UA与糖尿病有许多共同之处，如老龄、肥胖、胰岛素抵抗等，糖尿病患者伴发HUA的比例明显高于非糖尿病者，HUA患者比尿酸正常者更易发展为糖尿病[2,3]。HUA时尿酸盐结晶沉积于胰岛β细胞中，导致β细胞功能受损，引起糖代谢紊乱。而高糖、高胰岛素抑制尿酸排泄，高血糖损害肾功能，肾小球滤过率下降，尿酸排泄减少，血尿酸升高。

多项研究报道，HUA是T2DM发生发展的危险因素[4,5]，尤其参与胰岛素抵抗。Bhole等[2]研究发现，血尿酸每升高1mg/dl，原代群体和子代群体发生T2DM的危险性分别增加20%和15%。尿酸水平与T2DM的相关性存在性别差异。Yamada等[6]研究报道血尿酸升高可以预测女性空腹血糖受损和T2DM，而不能预测男性糖尿病。在女性高尿酸与各类型糖调节受损(除外单纯糖耐量异常)相关，但在男性中仅与单纯空腹血糖受损有关。同时，HUA是T2DM大血管病变、周围神经病变的独立危险因素[7,8]。

尿酸是人体内主要的内生性水溶性抗氧化剂之一，为保护机体免受氧自由基损害，T2DM及其并发症时体内氧化应激水平增加，血尿酸水平随之升高。T2DM早期存在高胰岛素血症，激活尿酸盐转运体并增加钠的重吸收，钠的重吸收伴随尿酸的重吸收，细胞内PH值升高，激活肾小管Na+-H+交换，继而伴随阴离子和尿酸盐的重吸收增加，血尿酸水平升高。研究发现[9]葡萄糖转运子9(GLUT9)作为肾小管基底膜的尿酸排泄的转运蛋白，参与尿酸代谢，在肾脏尿酸重吸收及调节血尿酸水平过程中起到重要作用，GLUT9的基因突变可导致HUA。

尿酸从血糖水平正常到糖调节异常再到T2DM呈现先升高后降低的趋势。有研究[10]提示，初诊断糖尿病患者的血尿酸水平比糖尿病前期或正常血糖者降低，而糖调节异常早期比正常血糖及高血压组的HUA高发，而尿糖阳性的糖尿病患者尿钠、尿尿酸、尿蛋白排出较尿糖阴性的糖尿病患者增多，很少发生HUA。由此推测，在糖调节异常早期，肾近曲小管尿酸重吸收增加，血尿酸升高；当血糖显著升高时，肾单位葡萄糖转运饱和，尿酸重吸收受抑制，尿酸排泄增加，血尿酸水平下降[11]。

HUA合并高血糖患者的合理用药

HUA合并高血糖的治疗原则是综合治疗，积极控制体重、血脂、血糖、血压、血尿酸等各项代谢指标达标。无论HUA还是糖尿病的治疗均需建立在生活方式干预的基础上合理选择临床用药。改变生活方式同时也有利于对伴发病(如冠心病、肥胖、代谢综合征、糖尿病、血脂异常及高血压)的管理。伴有高血糖的HUA患者降低血尿酸的治疗与单纯性HUA相同。而合并HUA的糖尿病患者降低血糖的药物不同程度地影响尿酸水平。

1. 降尿酸药物

对经饮食控制等非药物治疗后血尿酸浓度仍超过475μmol/L、24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol，或有明显家族史者，应使用降低尿酸药物。目前，临床常见药物包括抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌醇和苯溴马隆。通常根据肾功能及24h尿尿酸排泄量选择药物，对轻、中度肾功能不全者，严格低嘌呤饮食5d后24h尿尿酸排泄量小于4.8mmol(800mg，1mmol≈166.7mg)者，选用促进尿酸排泄药物；对24h尿尿酸排泄量大于4.8mmol(800mg)者，则应用抑制尿酸合成药物。降尿酸的治疗目标：血尿酸在360μmol/L(6mg/dl)以下。有研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作。因此，建议在血尿酸达标后应持续使用降尿酸药物，并定期监测。

1.1 抑制尿酸合成的药物 主要有别嘌醇(allopurinol)和febuxostat。别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤和黄嘌呤不能转化成尿酸，可迅速降低血尿酸浓度，抑制痛风石及尿酸结石形成。该药适用于体内嘌呤产生过多，而肾功能正常及痛风石明显的患者。自小剂量起始，逐渐加量，小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可规避严重的别嘌醇相关的超敏反应。但应注意该药的超敏反应风险。现已查明该风险与白细胞抗原B-5801有关，最好在使用前进行检测，阳性者禁用。特别是肾功能不全者及使用利尿剂者会增加发生的风险，且不因治疗时间的延长而降低。用药初期可能因为血尿酸转移性增多而诱发急性关节炎发作，此时可加用小剂量秋水仙碱治疗。肾功能下降时，如肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)＜60m l/m in，别嘌醇应减量，Ccr＜15m l/m in时禁用。

少数患者服用别嘌醇后发生药物过敏综合征，表现为发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞和血小板减少等，个别患者发生严重上皮组织中毒性坏死溶解、急性脉管炎、严重肝肾损害等，甚至大面积肝坏死。别嘌醇的严重不良反应与所用剂量相关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量。老年患者累积剂量超过400g或连续用药超过3年，可增加患者白内障摘除并发症的风险。不能耐受别嘌醇者考虑用pegloticase控制HUA。

Febuxostat是一种新的黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，适用于痛风患者HUA的长期治疗，不推荐用于无临床症状的HUA。给药时无需考虑食物和抗酸剂的影响。轻、中度肾功能不全(Ccr 30～89m l/m in)的患者无需调整剂量。常见不良反应主要有肝功能异常、腹泻、头痛、恶心、呕吐、关节痛、皮疹。用药初期，因血尿酸浓度降低导致组织中沉积的尿酸盐动员，经常出现痛风发作频率增加。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱，无需中止Febuxostat治疗。

Pegloticase是一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，使尿酸分解为可溶性尿囊素、过氧化氢和二氧化碳，迅速降低血尿酸，并能溶解尿酸结石。适用于一般药物治疗无效的痛风患者。

1.2 增加尿酸排泄的药物 由于90%以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，该类药物适用人群更为广泛。主要抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄而降低血尿酸。对于24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol或已形成尿酸性结石的患者，有可能造成尿路阻塞或促进尿酸结石形成，故不宜应用。代表药物为苯溴马隆和丙磺舒。在使用这类药物时要注意多饮水和使用碱化尿液的药物。

1.2.1 苯溴马隆(立加利仙) 长期使用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr＞20m l/m in的肾功能不全患者。对于Ccr＞60m l/m in的成人无需减量，每日50～100mg。通常情况下，服用苯溴马隆6～8d血尿酸明显下降，降血尿酸的强度及达标率强于别嘌醇，坚持服用可维持体内血尿酸水平达到目标值。长期治疗1年以上(平均13.5月)可以有效溶解痛风石。该药与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹、肝功损害等，但较为少见。治疗期间需大量饮水以增加尿量(治疗初期饮水量不少于1500～2000m l)，促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多形成泌尿系统结石。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH控制在6.2～6.9之间。定期测量尿液的酸碱度。

1.2.2 丙磺舒 初始剂量为成人每次0.25g，每日2次，2周后逐渐增至每次0.5g，每日3次，最大剂量不应超过每日2g，根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。该药不宜与水杨酸类药物、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本药物时应保持摄入足量水分(每日2500m l左右)，防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。该药禁用于对本药及磺胺类药物过敏者，也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。如在该药治疗期间有痛风急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。

1.3 联合治疗 如果单药治疗不能使血尿酸控制达标，则可以考虑联合治疗。即抑制尿酸合成药物与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充(在适应证下应用)，如阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、厄贝沙坦、氨氯地平等均有不同程度地降低尿酸作用，建议可按患者病情适当与降尿酸药物联用。

临床上许多药物抑制尿酸排泄，噻嗪类利尿剂、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿司匹林、烟酸、乙醇及免疫抑制剂等竞争性抑制肾小管排泌尿酸，引起HUA，应尽量避免使用。

2. 降糖药物

临床常用的降糖药物有胰岛素、二甲双胍、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase，DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽(glucagon like peptide -1，GLP-1)受体激动剂及GLP-1类似物、促胰岛素分泌剂、α-糖苷酶抑制剂及钠-葡萄糖共转运体-2(sodium/glucose transporter 2，SGLT-2)抑制剂等。

2.1 胰岛素 胰岛素可促进嘌呤合成尿酸增加，使血尿酸增高。胰岛素抵抗及高胰岛素血症可增加高尿酸血症的发生[12]。研究显示[13]，糖尿病患者起始应用胰岛素可显著增加血尿酸水平，并增加痛风发作风险，需增加预防性治疗。高尿酸血症伴发糖尿病，特别是1型糖尿病患者需长期用胰岛素时，应合用降尿酸药物苯溴马隆，以减少痛风发作。

2.2 二甲双胍 可直接抑制肝脏的糖异生、提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用、减少小肠内葡萄糖吸收、提高胰岛β细胞对血糖的应答、升高GLP-1水平、增加胰岛素敏感性，保护β细胞，同时有降低体重及调节血脂等作用。二甲双胍的主要不良反应是体内乳酸积聚，过多乳酸抑制肾小管尿酸排泌，出现血尿酸升高。因为二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，有可能会增加乳酸酸中毒风险，建议肾功能受损[估计的肾小球滤过率(estimated glomerular f i ltration rate，eGFR)＜45m l/(m in·1.73m2)]和低氧血症患者应避免使用。

2.3 肠促胰素类药物 包括两类药物，即GLP-1受体激动剂(含GLP-1类似物)和DPP-4抑制剂。

2.3.1 GLP-1受体激动剂(含GLP-1类似物) 通过外源性补充GLP-1提高体内活性GLP-1的浓度并激活GLP-1受体而发挥生物学作用，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空，并通过中枢性抑制食欲而减少进食量。已有多项临床研究显示，该类药物能够提高β细胞对生理性高血糖的反应，抑制β细胞凋亡，提高β细胞数量，保护胰岛β细胞功能。尽管目前尚无该类药物与尿酸的相关性分析的报道，但是据临床观察可使部分高尿酸血症及痛风患者缓解症状，降低血尿酸水平，推测可能通过改善胰岛β细胞功能、降低体重并减轻胰岛素抵抗，从而增加肾脏尿酸排泄，降低血尿酸水平。

2.3.2 DPP-4抑制剂 通过抑制DPP-4而减少GLP-1的失活，增加内源性GLP-1水平，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到双激素调控作用，同时对胰岛β细胞的缺陷具有修复功能。该类药物具有控制体重、保护血管内皮细胞、减少血糖波动、降低血压、改善血脂、减轻炎症反应和抗氧化应激等多方面作用。有研究发现，DPP-4抑制剂降低血压的机制可能是抑制肾脏近端小管微绒毛上Na/H交换离子亚型3(NHE3)的活性及表达，增加尿钠排出，而尿钠重吸收受抑同时伴随尿酸的重吸收受抑，尿酸排泄增加，血尿酸降低。

2.4 胰岛素促泌剂 分为磺脲类和格列奈类。磺脲类促泌剂主要通过与胰岛β细胞膜ATP依赖钾(KATP)通道的磺脲类受体(SUR)-l结合，促使KATP通道关闭，从而刺激内源性胰岛素分泌，适用于有一定β细胞功能、无胰岛素促泌剂使用禁忌的T2DM患者。胰岛素促泌剂的禁忌证为药物过敏、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高糖性高渗透压综合征、严重肝或肾损伤和哺乳期患者等。

格列奈类促泌剂直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其最大特点是改善早相分泌，起效快、作用时间短，以降低餐后血糖为主，且低血糖风险小、受肾功能影响小。一般需1日多次服用。因其92%经肝胆代谢，更适合老年和糖尿病肾病患者。

2.5 噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones，TZDs) 通过激活肌肉和脂肪细胞内过氧化物酶体增殖激活受体，改善胰岛素敏感性，从而增加外周葡萄糖摄取和利用。体重增加和水肿是TZDs的常见不良反应， TZDs还与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭[纽约心脏学会(New York heart association，NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物。TZDs除降糖以外，还具有降压、调脂、降尿酸等多种作用，适用于代谢综合征、糖尿病合并HUA患者。

2.6 α-糖苷酶抑制剂 通过延缓碳水化合物在小肠的吸收、改善肠道激素水平，降低餐后血糖，对以碳水化合物为主要食物成分的患者疗效较好。单用此药不会发生低血糖，并减少餐前反应性低血糖风险，在老年患者中无需调整服药剂量和次数，耐受性良好。该药的主要不良反应为胃肠道反应如胃肠胀气、肠鸣音增加、排气增多，偶有腹泻等，禁用于晚期肝病者。

2.7 SGLT-2抑制剂 2013年全新机制的SGLT-2抑制剂上市，它可选择性阻断SGLT-2功能，抑制肾脏近端小管对葡萄糖的再吸收，尿糖排出增加，血糖降低。有研究显示[14]，Canagli f l ozin可降低T2DM患者及合并基础HUA的糖尿病患者的血尿酸水平。目前，该类药物还没有进入中国市场。

HUA和T2DM作为代谢综合征的两个重要组成部分，存在密切联系，HUA可以诱发和加重T2DM，而血糖升高在HUA的形成中起重要作用，二者相互促进，加速疾病的进展，治疗上需针对多项异常代谢指标，包括血糖、血压、血脂、尿酸、体重等综合控制，在控制血糖及尿酸的药物选择上，需考虑药物的相互影响及其不良反应，因地制宜，合理配伍，以最大程度地降低心脑血管疾病风险，提高患者的生存质量。

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