药源性高尿酸血症

郑州大学第一附属医院内分泌科 秦贵军

秦贵军 郑州大学第一附属医院内分泌科主任。主任医师，教授，博士生导师，医学博士。兼任中华医学会内分泌学分会常委，性腺病学组副组长，基础学组副组长。河南省内分泌学会主任委员。研究方向：①糖尿病发病机制；②内分泌少见病的分子水平研究。

尿酸是嘌呤代谢的最终产物，主要由细胞分解代谢的核酸、其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体内尿酸20%来源于富含嘌呤或核酸蛋白的食物，80%来源于内源性嘌呤代谢。正常人平均每天生成尿酸约750mg，其中2/3随尿液排出，1/3通过肠道排泄或在肠道内被细菌分解[1]。血尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡，当嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍时，即可出现血尿酸浓度升高。血尿酸浓度超过正常范围的上限时称为高尿酸血症(hyperuricem ia，HUA)。

H U A 在我国的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，患病率达5%～23.5%[2-5]，接近西方发达国家的水平。HUA是痛风发生的最重要生化基础和最直接病因，并且大量的研究证据表明其与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、血脂异常、慢性肾病、脑卒中、心血管疾病等密切相关，且是这些疾病发生发展的独立危险因素[6]。

高尿酸血症的常见病因

HUA临床上分为原发性和继发性两大类(见表1)，前者多由先天性嘌呤代谢异常所致，后者则由某些系统性疾病或者药物引起。药物是引起血尿酸升高的重要原因之一，且和临床医生处方密切相关，本文对引起HUA的常见药物进行综述，为临床用药提供资料。

药物引起高尿酸血症的机制

药物通过促进内源性尿酸生成和减少尿酸排出影响血尿酸水平，根据药物作用机制不同可分为：①增加嘌呤的摄入，如胰酶制剂(胰液素、胰脂肪酶等)；②通过细胞溶解、增加白细胞产生、溶血等增加内源性尿酸的产生，如化疗药物、非格司亭、糖皮质激素等；③降低肾脏对尿酸盐的清除率，如阿司匹林、环孢菌素、利尿剂等；④增加尿酸盐的产生和降低其清除率，如烟酸。

表1 高尿酸血症的病因

引起高尿酸血症的药物

1. 胰酶制剂

胰酶是从新鲜的动物胰脏中提取的多种酶的混合物，主要是胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰淀粉酶，其中含有大量的嘌呤成分。长期大剂量的使用该类药物，可引起HUA。

2. 肿瘤化疗药物和糖皮质激素

细胞毒性化疗药物和糖皮质激素用于治疗血液系统恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤等)时，可使细胞死亡数量急剧增高，嘌呤降解增加，引起尿酸贮积诱发HUA。其中，甲氨蝶呤在大剂量应用时，其本身及代谢产物可沉积在肾小管内而致高尿酸血症肾病。嘌呤拮抗剂与内源性嘌呤结构相似，干扰正常嘌呤碱代谢进而干扰核酸的生物合成，达到抗肿瘤的目的，其可在肝脏内黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸衍生物，导致HUA。

3. 乙醇

乙醇对尿酸的产生和消除均有影响。乙醇的高热量可诱导肥胖，一些啤酒中的鸟嘌呤在肠道细菌的作用下可生成尿酸。过多饮酒还会加速ATP在肝脏的水解，ATP经水解酶形成AMP，AMP经脱氨酶形成次黄嘌呤核苷酸，再转化为次黄嘌呤、黄嘌呤，最终代谢生成尿酸。乙醇还可诱发糖原异生障碍，导致血清中酮体和乳酸积聚，二者均可竞争性抑制尿酸在近端肾小管的排泄。此外，乙醇可能引起机体脱水，从而加重血尿酸浓度的升高。

4. 重组人粒细胞刺激因子

大剂量的粒细胞刺激因子(30～60μg·kg-1·d-1)可显著增加白细胞的产生，引起细胞周转速率加快，嘌呤代谢增加，使尿酸水平增高[7]。

5. 果糖

果糖是一种单糖，与葡萄糖是同分异构体。果糖代谢途径中关键酶果糖激酶无负性反馈调节的抑制，进入细胞内的所有果糖将迅速被磷酸化，导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，形成多量的AMP，ATP耗竭将增加嘌呤代谢酶的活性，加速尿酸的产生，导致细胞内尿酸升高和HUA的产生。同时，还可引起近曲小管上皮细胞能量代谢紊乱，线粒体肿胀、变形，细胞变形、坏死，可诱发急性肾功能衰竭和近端肾小管重吸收功能异常。研究表明，无论单次摄入大量或长期较多量消耗果糖均可导致血尿酸升高，进而增加痛风的风险[8,9]。

6. 肌苷

肌苷是次黄嘌呤核苷，为嘌呤代谢的中间产物，在体内可分解出大量的尿酸，从而引起HUA。

7. 利尿剂

利尿剂是通过减少肾小管对Na+、Cl-等的重吸收，同时增加水分的排出，产生利尿作用的药物。利尿剂诱导的血容量减少效应能增加近曲小管对尿酸的重吸收，长期应用可出现高尿酸血症，其中以髓襻和噻嗪类利尿剂更明显，如呋塞米、托拉塞米、氢氯噻嗪等。此外，髓襻、噻嗪类利尿剂和尿酸均通过近曲小管有机酸转运系统分泌排泄，两者有竞争性抑制作用，用药期间可减少尿酸排出。利尿剂的尿酸贮积效应呈剂量依赖性，多见于大剂量或长期应用时。对于高血压患者，小剂量(12.5mg/d)和大剂量(50mg/d)氢氯噻嗪的降压效果相当，但12.5mg/d的治疗剂量几乎不会引起高尿酸血症[10,11]。

8. 免疫抑制剂

环孢素是一种强效的免疫抑制剂，能可逆、特异地作用于淋巴细胞。环孢素可通过与肾小管细胞胞浆中的钙离子结合蛋白结合、诱导肾皮质线粒体的脂质过氧化、降低细胞Na+-K+-ATP酶活性机制，直接产生肾毒性，造成肾组织损伤，进而影响血尿酸的分泌和排泄[12]。此外，近曲小管上参与尿酸盐转移的有机阴离子转运体10同样介导环孢素的转运，被认为可能与高尿酸血症有关[13]。他克莫司是从链霉菌属中分离的发酵产物，为一种强力的新型免疫抑制剂，对细胞性和体液性排斥均有作用，其免疫抑制效果明显强于环孢素。他克莫司可以引起剂量依赖的入球小动脉收缩，导致高危患者发生HUA和肾损伤。国内王仁定等[14]观察23例肾移植急性排斥后环孢素切换成他克莫司患者的尿酸变化，结果显示，长期应用他克莫司的患者其血尿酸水平较应用环孢素A的患者明显下降。

9. 抗结核药物

吡嗪酰胺是短程抗结核治疗的核心药物之一，在菌体内转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用，吡嗪酸可与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少尿酸排泄，导致血尿酸浓度增加。HUA是其除肝毒性外最常见的不良反应。国内谢莉等[15]研究结果显示，口服吡嗪酰胺后血尿酸增高的发生率为83.9%，血尿酸增高患者中关节痛发生率为3.3%，肾功能损害为2.2%，发生率与尿酸值高低并无相关性。乙胺丁醇是人工合成的化合物，对几乎所有类型的结核分支杆菌均有高度抗菌活性，现为一线用药，其50%以原形从尿液中排出，和尿酸竞争性排泄，可诱发HUA。此外，国内张琳等[16]曾报道1例口服利福平致急性间质性肾炎伴高尿酸血症的患者。

10. 左旋多巴

左旋多巴是多巴胺递质的前体物质，属于抗帕金森药物，其进入人体后可代谢成高香草酸和苦杏仁酸。这两种物质会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，从而引起HUA。

11. 阿司匹林

阿司匹林作为血小板聚集的抑制剂已广泛应用于临床，在减少心、脑血管事件发病率和死亡率方面发挥了极其重要的作用。阿司匹林对尿酸代谢的影响是双向的。低剂量的阿司匹林(＜2g/d)可抑制肾小管分泌尿酸，引起高尿酸血症。大剂量的阿司匹林对尿酸分泌和重吸收均有抑制作用，但重吸收的抑制效应更强，最终使尿酸从尿中排泄增加。Yu等[17,18]在1959年和1963年的研究表明，阿司匹林在大剂量时(≥3g/d)具有促进尿酸排泄的作用，而小剂量(1～2g/d)则引起尿酸潴留。Capsi等[19]在2000年发表的前瞻性研究结果显示，75mg/d的给药剂量可使血尿酸水平明显升高，而当给药剂量增加到150、325mg/d时，血尿酸水平逐渐下降，接近基线水平。国内张海英等[20]通过高尿酸血症小鼠模型探讨微小剂量阿司匹林对血尿酸的影响，结果显示，微小剂量阿司匹林可致小鼠模型血尿酸水平升高，据此推测其作用机制可能与抑制尿酸排泄有关。而李剑军等[21]通过随机对照研究观察小剂量阿司匹林对老年人血尿酸的影响，研究发现长期小剂量阿司匹林可明显升高老年患者血尿酸，且高尿酸血症的发生率明显高于未服用阿司匹林组。

12. 维生素C

维生素C作为非酶类抗氧化剂，在体内发挥重要作用。维生素C属于酸性物质，当大剂量使用时，可使尿中草酸盐的含量增加10倍以上，从而引起高尿酸血症。

小剂量维生素C对尿酸代谢的研究结果不尽一致。Huang等[22]于2005年发表了一项补充维生素C和血尿酸水平的双盲随机对照研究，试验终点时试验组尿酸水平(补充维生素C 0.5g/d)较基线下降约0.5mg/dl，与安慰剂组无统计学差异。而哈佛大学公共卫生学院的一项大型前瞻性研究[23]表明，不同维生素C摄入人群(＜90mg/dl、90～249mg/dl、250～499mg/dl、500～999mg/dl、≥1000mg/d)对应标化后的尿酸水平为6.1mg/dl、6.1mg/dl、6.0mg/dl、5.7mg/dl、5.7mg/dl，差异具有统计学意义，结果提示当维生素C摄入量在500～999mg/d时，尿酸水平处于最低值，而更大剂量的摄入量将不会进一步增加获益。

13. β受体阻滞剂

此类药物可使肾血流量及肾小球的滤过率降低，尤其在与利尿剂联用时，可减少尿酸的排泄量，引起HUA。

14. 喹诺酮类

尽管喹诺酮类药物引起高尿酸血症的机制尚不清楚，但相关的不良反应仍时有报道。国内李爱君等[24]曾报道2例患者应用可乐必妥后诱发高尿酸血症和痛风，予以更换抗生素及对症治疗后，血尿酸水平逐渐恢复正常，症状缓解。可能的机制为：①喹诺酮类主要经肾脏排泄，可能竞争性抑制尿酸排泄；②在中性或碱性环境下药物在肾小管析出结晶，造成肾机械性损伤及肾小管分泌功能紊乱。

15. 降糖药物

双胍类药物(尤其苯乙双胍)在体内代谢过程中可能产生乳酸积聚，乳酸能抑制肾近曲小管的尿酸分泌，导致尿酸排出减少，引起HUA。格列喹酮和瑞格列奈主要经肝脏排泄，对尿酸影响较小。胰岛素可增加肾脏钠离子和尿酸的重吸收，同时升高血压和尿酸。

16. 烟酸

烟酸即维生素B3，是人体必需维生素之一，在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢、组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。烟酸既增加尿酸的产生，也降低其清除率，引起HUA，但对尿酸升高的影响呈剂量依赖性。烟酸缓释制剂可避免短时间内大量药物被吸收所造成的高血药浓度，减少剂量依赖的药物不良反应发生。

药物性高尿酸血症的临床表现

高尿酸血症为一种血液生化成分的改变，血尿酸增高而没有临床症状者，称为无症状高尿酸血症。但随着血尿酸水平的增高和病程的延长，肾结石和痛风的患病率也逐渐升高，二者可出现典型的临床表现，如腰部酸胀不适、腰腹部刀割样剧烈疼痛、急性特征性关节炎等。

药物性高尿酸血症的治疗措施

药物引起的血尿酸升高一般不需要特殊处理，注意生活方式的改变。饮食以低嘌呤食物为主，多饮水，每日饮水量保证尿量在每天1500m l以上，最好在每天2000m l以上。当尿pH＜6.0时，需碱化尿液，尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，常用药物为碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。此外，M anolis等[25]的研究表明，氯沙坦可以降低血尿酸水平，氯沙坦和利尿剂联合治疗组可以维持血尿酸基线水平，而坎地沙坦则不具备此效应。因此，对于高血压患者应用利尿剂后产生的HUA，可考虑联用氯沙坦。经过上述处理后血尿酸仍持续上升，建议停用可疑药物。对于已有HUA和痛风的患者，应尽量避免选用可引起血尿酸升高的药物。

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