高尿酸血症合并肾功能不全的合理用药分析

南京军区总医院内分泌科 杜宏

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症(hyperuricem ia，HUA)和痛风(gout)的患病率逐年增加。据统计，我国普通人群高尿酸血症的患病率大约为10%，与糖尿病患病率相当，而且在我国沿海和经济发达地区，高尿酸血症的患病率在20%以上，接近欧美发达国家水平[1,2]。高尿酸血症与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾脏病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素[3]。高尿酸血症与肾脏疾病的关系尤为密切，临床上高尿酸血症患者常常合并肾功能受损。

高尿酸血症与肾功能不全的关系

高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平：男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。血清尿酸水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全同样也是高尿酸血症的重要危险因素。一项有5546名东南亚人参与的调查显示，SUA水平在≤5.3mg/d l、5.4～6.4mg/d l、 6.5～7.6mg/dl以及≥7.7mg/dl时慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率分别为1.8%、3.6%、5.5%和11.9%[4]。研究表明，肾功能不全[eGFR＜60m l/(m in·1.73m2)]时高尿酸血症的风险急剧增加[5]，CKD患者均有不同程度的血清尿酸水平升高，血清尿酸水平与肾衰竭的进展相关[6]。

高尿酸血症引起肾脏损害主要机制包括：①高尿酸血症可导致肾小球血管内皮细胞功能异常。尿酸可以抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌、增加内皮素-1(endothelin 1，ET-1)产生，促进肾小球血管内皮细胞增生，引起肾小球血管内皮细胞的损伤[7]。研究发现，中等程度的高尿酸血症就可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)，导致血管收缩，肾灌注不足，肾小球压力升高，引起肾脏损害[8]。高尿酸血症还可促进血管平滑肌细胞增殖，导致肾血管硬化，肾功能恶化。②高尿酸血症可诱发炎症反应，造成肾脏损害。由上述肾血管原因引起的肾缺血是肾小管间质炎症反应的强烈刺激因素，可以诱发炎症反应，导致肾纤维化。而且Roncal等[9]认为，尿酸盐结晶本身可产生独立促炎效应，刺激巨噬细胞直接或间接产生金属蛋白酶(如间质金属蛋白酶9，MMP-9)，引发组织损伤。激活一系列炎症相关的信号通路，促进核转录因子NF-κB、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)以及IL-1、IL-6、IL-8等因子的合成，造成肾脏损伤[10]。另外，尿酸盐也可以通过参与尿酸盐结石形成而引起梗阻性肾损伤。③高尿酸血症导致血流动力学改变。尿酸可引起血小板黏附增加和功能障碍，导致全血黏度增加，促进血栓形成。

需要特别注意的是，高尿酸血症的上述危害不仅存在于肾脏，也会对心血管系统产生不良影响。Bos等[11]对4385例既往无心血管疾病和脑卒中病史的患者随访8.4年后发现，SUA＞381μmol/L与＜251μmol/L组相比，发生心肌梗死和脑卒中的风险分别为1.87(1.12～3.13)和1.57(1.11～2.22)，说明尿酸是心肌梗死和脑卒中的重要危险因素。Kang等[12]也认为，高尿酸血症在慢性肾衰竭患者的恶性心血管事件中起着关键作用(图1)。

图1 高尿酸血症与肾功能不全

机体产生的尿酸主要经肾脏排泄，可以分为肾小球滤过、分泌前重吸收、肾小管分泌、分泌后重吸收四个步骤(图2)。任何原因引起的肾脏功能受损，肾小球滤过率下降都会导致尿酸清除减少，血清尿酸水平升高。此外，肾小管重吸收尿酸盐需要位于近端小管管腔面的尿酸盐阴离子转运蛋白1(urate- anion transporter 1，URAT1)参与。大多数促尿酸排泄药(如苯溴马隆、苯磺唑酮、丙磺舒)都是通过抑制URAT-1来增加尿酸排泄[13]。其他一些常用药物(如氯沙坦、大剂量的水杨酸)也会因为对URAT-1的抑制作用而兼有降低血清尿酸水平的效果。而吡嗪酰胺则通过作用于URAT-1而有轻度升高尿酸的作用。

图2 尿酸的排泄

高尿酸血症合并肾功能不全患者的合理用药

大量研究证实，血清尿酸水平超过正常范围或者正常高限时，多种伴发症(如2型糖尿病、心肌梗死、脑卒中、慢性肾脏病)的发生风险增加[14]。因此，《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》建议，对于高尿酸血症合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在＜360μmol/L。对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。并且，降尿酸治疗也有利于肾脏病的控制[15]。在日本，对于CKD3期以上的患者，常规治疗方案推荐使用别嘌醇及苯溴马隆，通过降尿酸治疗延缓CKD进展，预防心血管事件的发生[16]。

肾功能不全时药物的吸收、利用、分布、排泄都发生变化，并且慢性肾功能不全患者通常应用多种药物治疗，在此类患者中用药应根据其肾功能情况选择合适的药物种类并调整给药方法和剂量，同时还需考虑年龄、性别、体重、合并用药、其他脏器损害情况等因素，加强治疗药物浓度监测，个体化给药[17]。

表1 肾功能不全时的药物调整剂量

1. 降尿酸药物选择的宜与忌

目前，国内临床常见降尿酸药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物。促进尿酸分解的新型药物尿酸酶可分解嘌呤代谢最终产物尿酸，生成水溶性更强，更易分解的尿囊素。目前上市的尿酸酶制剂有重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)和聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于正在进行放化疗的肿瘤患者的预防用药。Ronco等[18]发现，尿酸酶降尿酸的效果比别嘌醇更显著，速度也更快。尿酸酶在肾功能不全患者中的应用经验较少。抑制尿酸合成的药物有两种：别嘌醇和非布司他。主要作用于黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，通过抑制XO活性减少尿酸生成，适用于肾小球滤过率估算值(estimated glomerular f i ltration rate，eGFR)＞30m l/(min·1.73m2)的轻或中度肾功能不全患者。降尿酸药物有苯溴马隆、苯磺唑酮、丙磺舒，主要通过近端小管上的URAT-1来增加尿酸排泄，在GFR下降至30%时，除了苯溴马隆，大多数降尿酸药物失效。此外，降尿酸药物在肾功能不全时应用，如果不合理碱化尿液，有可能增加尿路结石的风险[13]。因此，肾功能不全患者降尿酸治疗以别嘌醇、非布司他和苯溴马隆为主，日本痛风防治指南中指出，肾功能不全时也可联合用小剂量嘌呤醇和苯溴马隆(证据1b一致性2推荐度A)。肾功能不全时药物剂量的调整参见表1。

1.1 别嘌醇 主要由肾脏排出，合并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。Noone等[14]通过对96例CKD 3～4期的高尿酸血症患者进行12个月的随机对照试验发现，应用别嘌醇组的eGFR平均上升了3.3m l/(m in·1.73m2)，没有使用别嘌醇组的eGFR下降了1.3m l/(m in·1.73m2)，并且别嘌醇组的血钾水平和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平也较对照组更低，提示别嘌醇可以延缓CKD患者的病情进展。但是在肾功能不全的患者中，别嘌醇与噻嗪类利尿剂同用，会增加发生肾功能衰竭及出现别嘌醇超敏反应综合征的可能，应避免同时应用[13]。CKD患者常伴有贫血，需要口服铁剂来改善症状，而别嘌醇不宜与铁剂同服。此外，亚裔人群在使用别嘌醇前，应该进行HLA-B*5801基因型检测。

1.2 非布司他 由肝脏、肾脏共同代谢，对于肾功能不全患者安全性更高[19]。研究表明，非布司他不仅能降低CKD患者SUA水平，还可以降低氧化应激因子8-羟基脱氧鸟苷的水平，带来更多获益。Tsuruta等[20]对eGFR低于45m l/(m in·1.73m2)的高尿酸血症患者进行了为期1年的队列研究，实验组用非布司他代替别嘌醇进行降尿酸治疗，对照组继续别嘌醇降尿酸治疗。结果表明，实验组SUA由6.1m g/d l下降至5.7m g/d l，eGFR由27.3m l/(m in·1.73m2)降低至19.9m l/(m in·1.73m2)；而对照组SUA由6.2mg/dl增高至6.6mg/dl，eGFR由26.1m l/(m in·1.73m2)降低至25.7m l/(m in·1.73m2)。与别嘌醇相比，非布司他能明显降低CKD患者血清尿酸水平，并且非布司他用药无需考虑食物或抗酸剂的影响。

1.3 苯溴马隆 长期使用对肾脏没有显著影响可用于Ccr＞20m l/m in的肾功能不全患者[1]。Fujimori等[21]对服用苯溴马隆合并CKD 3～5期高尿酸血症患者进行了长达7年的随访调查，这些患者在血清尿酸水平显著降低(由8.5mg/d l降至6.1mg/dl)的情况下，eGFR较基线水平[46.4m l/(m in·1.73m2)]没有明显变化。苯溴马隆25～50mg可用于肌酐在4mg/dl左右的患者。eGFR＞30m l/(m in·1.73m2)时，苯溴马隆剂量75～100mg/d。结果提示，采用苯溴马隆降尿酸治疗后肾功能没有变化，且无论何种剂量都如此。说明苯溴马隆适用于高尿酸血症合并肾功能不全的患者。苯溴马隆在肾实质功能损伤患者中保留着显著地降尿酸作用。苯溴马隆降尿酸反应可能会稍微减小，但剂量增加至150～200mg/d可改善肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)范围在20～40m l/m in之间患者的降尿酸反应。在肾移植患者中只要肌酐清除率超过25m l/m in，苯溴马隆也显示出明显地降尿酸作用[22]。

2. 治疗肾功能不全药物选择的宜与忌

目前，对肾功能不全的患者强调综合治疗，饮食控制在CKD患者的治疗中十分关键。对高尿酸血症合并肾功能不全的患者，除了一般的低嘌呤饮食外，还要注意蛋白的摄入量。在严格低钠、低蛋白饮食的同时，为防止发生营养不良，应同时补充复方α酮酸片或必需氨基酸制剂。从CKD3期[eGFR＜60m l/(min·1.73m2)]开始就应该低蛋白饮食，推荐蛋白摄入量0.6g·kg-1·d-1，复方α酮酸片0.12g·kg-1·d-1。对于肾功能严重下降[eGFR＜25m l/(m in·1.73m2)]的患者，在患者能够耐受的情况下，蛋白摄入量可减至 0.4g·kg-1·d-1，复方α酮酸片补充量增加至0.2g·kg-1·d-1[23]。

尿酸盐引起的肾脏损害可分为急性和慢性两种。急性尿酸性肾损伤多见于继发性高尿酸血症，主要见于肿瘤放、化疗以及横纹肌溶解综合征，由于尿尿酸突然升高，尿酸盐结晶沉积与于肾小管，造成严重堵塞，表现为少尿、无尿。慢性尿酸性肾损伤主要为肾小管，表现为尿浓缩功能下降，夜尿增多，尿比重下降，进而出现肾功能不全。对于此类患者，可以适当应用虫草制剂如百令胶囊、金水宝等保护肾小管功能。

3. 常见的影响尿酸的药物

3.1 某些ACEI类 赖诺普利、雷米普利，可以降低尿酸盐肾清除率，升高血尿酸。

3.2 利尿剂 呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪、布美他尼、吲达帕胺、托拉塞米。主要因为继发于容积收缩和在近曲小管尿酸的重吸收增加。噻嗪类可以完全抑制近曲小管分泌尿酸盐，升高血尿酸。

3.3 抗结核药 吡嗪酰胺可以竞争有机酸排泄通道，减少尿酸排泄；乙胺丁醇会降低尿酸盐肾清除率，升高血尿酸。

3.4 细胞毒性化疗药物 阿地白介素、天冬酰胺、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、氟达拉滨、羟基脲、氮芥制剂、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、长春新碱等，可使快速细胞溶解造成尿酸短时间内快速升高。

3.5 免疫抑制剂 环孢素可降低尿酸盐肾清除率，他克莫司会减少尿酸盐分泌，升高血尿酸。

3.6 阿司匹林 对尿酸代谢具有双重作用，小剂量时抑制再分泌，引起尿酸潴留；大剂量时则阻碍肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸排泄。

3.7 某些抗生素 诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等，机制尚不清楚，可能与中性或碱性环境下药物在肾小管析出结晶，造成肾机性损伤及肾小管分泌功能紊乱有关。轻度升高HUA。

3.8 某些降糖药 格列本脲、格列美脲、格列齐特等磺脲类药物，长期使用都能影响肾功能，减少尿酸的排出，使血尿酸升高。

在高尿酸血症合并肾功能不全患者中，高血压、血脂异常、糖尿病的发生率也很高。在选择药物治疗的时候，尽量避免可能会升高尿酸的药物。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度地降尿酸作用，建议优先选择[1]。而对于肾移植后的高尿酸血症者，建议用促尿酸排泄药。对于用环孢素治疗肾移植出现的高血压伴高尿酸血症者，使用氯沙坦钾有益。

慢性肾脏病的发病率居高不下，终末期肾病的发病率也逐年上升，这些都给高尿酸血症的治疗带来了巨大挑战。在合并肾功能不全的高尿酸血症患者降尿酸治疗的时候，需要特别注意药物剂量的调整和药物之间的相互影响。在使用药物的同时，饮食和生活方式干预仍不容忽视。

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