《国家基本药物目录》(2012版)新增抗血栓药物应用分析

冯胜民，张幸国

浙江大学医学院附属第一医院药学部，浙江 杭州 310003

我国2009版《国家基本药物目录》主要适用于基层医疗卫生机构，新版《国家基本药物目录》(2012版)已由中华人民共和国卫生部公布，于2013年5月1日起施行，是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据，与2009版相比，2012版新增了213个中、西药品，其中抗血栓药新增了氯吡格雷、低分子肝素和尿激酶。本文根据2011-2013年杭州地区药品消耗相关数据，对新增抗血栓药进行统计分析，为临床合理应用提供依据。

1 资料和方法

1.1 资料 本文原始数据由上海市食品药品监督管理局科技情报研究所《长江流域医药经济信息网》提供。数据系杭州地区26家医院2011-2013年药品信息，其中三级医院17家，二级医院9家，内容包括药品种类、药品名称、数量、金额、生产厂家等，利用Excel 软件，按金额排序对药品类别、品种、生产厂家进行统计分析。

1.2 方法 采用金额分析法、数据汇总法。

2 结果

将《国家基本药物目录》(2012版)新增抗血栓药物的购药金额和增长率进行统计，详见表1；国产、合资和进口产品的分列数据，详见表2。

3 分析与讨论

目前，临床治疗血栓栓塞性疾病主要有三类药物：抗血小板聚集药、抗血凝药和溶栓药。

3.1 抗血小板聚集药 血液循环中的血小板除了主要参与止血功能外，还有许多其它的重要作用。日益增多的证据表明：血小板在动脉硬化的发病、血栓形成过程中均起重要作用，因而抗血小板药物的临床目前多应用于心血管系统疾病方面。大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。 正常血液循环中血小板并不黏附在血管内皮上，而当血管壁损伤时，血小板黏附在异常或损伤的内皮表面后，血小板互相聚集，并释放出二磷酸腺苷(ADP)，使更多的血小板发生更致密的聚集，形成牢固而不能解聚的团块(血栓)。由此可见，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始步骤或触发步骤，因此，抗血小板治疗是心血管领域最常用的治疗策略。用于急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成临床常规，另外对无法应用华法林抗凝治疗的心房颤动者，抗血小板治疗可以安全替代。目前常规应用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷是《国家基本药物目录》(2012版)新增加药物，选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。近几年国外一系列大型临床试验已经证实了氯吡格雷在抗血小板治疗方面超越阿司匹林的疗效和安全性。多个用药数据库显示：氯吡格雷在2012年《卫生部医院管理合作项目》的数据单品种金额排序中居第6位；在《全国医药经济信息网》数据显示：北京、广东第1位，上海第2位；2010年全球TOP20药品排名第2位，本文的研究数据显示：氯吡格雷在杭州地区入网医院的用量逐年增长，3年增长率分别为12.68% 和19.85%。由表2可知：国产药的增长率明显高于进品药，但进口药的权重是国产药的7.5倍、6倍和4.3倍。研究发现ACS及PCI后应用国产氯吡格雷与进口氯吡格雷具有同样良好的抗血小板作用和安全性[1]，上述临床应用数据可能是支持氯吡格雷进入《国家基本药物目录》(2012版)的依据。但抗血小板药物是一把双刃剑，在抗血小板聚集的同时可导致出血，据Serebruany. V等[2]文献显示，长期服用抗血小板药物与56.5%～60.7%的出血事件有关，最常见的是消化道出血。所以，临床上氯吡格雷与质子泵抑制剂(PPIs)通常联合应用。因氯吡格雷在体内发挥作用需经过P450酶系转化为有抗血小板聚集作用的活性产物2-氧氯吡格雷，因此，体内P450酶系的活性强弱直接影响到氯吡格雷的药代动力学及药效动力学。CYP2C19是氯吡格雷的代谢过程中的关键酶之一。因此，如果该酶性质发生改变，就不可避免地对氯吡格雷的抗血小板效果产生影响。PPIs的代谢过程也是由细胞色素P450同工酶参与的，主要有CYP2C19及CYP3A4。奥美拉唑是目前研究得最多的PPIs，其代谢途径主要是通过CYP2C19羟化生成5-羟基奥美拉唑，并经CYP3A硫化氧化作用生成奥美拉唑砜[3]。氯吡格雷与质子泵抑制剂合用时，都需经过CYP2C19代谢，就降低了氯吡格雷的药物代谢，导致活性代谢产物减少，抗血小板能力下降，这与临床疗效密切相关，特别是最近发表的许多临床研究都表明，PPIs会影响氯吡格雷的药效动力学及临床疗效。另外，Simont等研究表明在服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中CYP2C19等位基因突变患者较野生型的患者发生心血管事件的概率更大，且这个差异在PCI后的病人中更加明显。根据目前发表的临床试验结果，可以明确PPIs会降低氯吡格雷的抗血小板活性，从而增加心血管事件的概率，而CYP2C19基因多态性对PPIs及氯吡格雷的联合用药也产生较大影响，弱代谢型患者联合用药发生心血管事件的概率更高。但不同的PPIs之间存在代谢途径和对同工酶亲和力的差异。研究发现PPIs比较中，泮托拉唑对P450同工酶的亲和力和抑制作用最小，药物之间相互作用最少，埃索美拉唑其次，而亲和力和抑制作用最强的是奥美拉唑和兰索拉唑。因此，氯吡格雷与PPIs合用时，选用泮托拉唑比较适合。

表1 新增抗血栓药物的购药金额和增长率 单位：万元(RMB)Tab1 Annual to tal Pu rchase sum and g row th rate o f added an tith rom botic d rugs

表2 国产、合资和进口的购药金额和增长率 单位：万元(RMB)Tab2 Sum and g row th rate o f state-ow ned enterp rise and foreign investm en t and join t ven tures

氯吡格雷是经临床循证医学证实的可常规运用的有效的抗血小板聚集的药物，入选《国家基本药物目录》理由充分。但氯吡格雷的不良反应除了消化道出血以外，还有中性粒细胞减少、肝功能损害、腹痛、食欲减退、胃炎、便秘、皮疹等，可能会影响其长期服用。综上所述，临床医生在抗血小板治疗时，不仅要考虑药物特性和个体差异，还应权衡药物疗效和安全性，从而制定最合理的治疗方案，最大限度地让患者受益。

3.2 抗血凝药

2009版《国家基本药物目录》中的抗血凝药有肝素和华法令，2012版新增了低分子肝素。低分子肝素由肝素经酶学或化学方法解聚而成，其分子量是非均匀性的，由于其分子链较短，抗Xa活性强而持久，对凝血酶抵制作用较弱，对血小板的功能影响较小，因而在抗血栓的同时发生出血的危险性较小。根据分子量、链末端结构和化合物结合的盐类不同，杭州地区市场上使用的主要有那曲肝素钙、依诺肝素钠和达肝素钠，它们的特点主要体现在抗Xa活性、生物利用度和半衰期等。杭州地区的消耗量逐年增长，增幅趋缓(详见表1)，但不同的制剂的临床应用趋势有一定差异。

3.2.1 那曲肝素钙 平均分子量3600～5000，抗Xa/Ⅱa活性比值为4:1，皮下注射生物利用度接近100%，tmax为3h，t1/2为3.5h。临床主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和血液透析时预防凝血。增长率为86.8%和12.8%，临床用量主要是进口产品，国产制剂只占6%。

3.2.2 达肝素钠 平均分子量5000，抗Xa/Ⅱa活性比值为2.2:1，皮下注射生物利用度接近90%，2～4h起效， t1/2为3～4h；静脉注射3m in起效，t1/2为2h。临床用于治疗深静脉血栓，预防术后深静脉血栓的形成，不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死，血液透析和血液过滤期间预防凝血等。临床使用的有商品名为法安明的进口产品，用量每年下降，增长率分别是-44.9%和-21.4%；而商品名为吉派林的国产药的用量波动较大，增长率为-40.6%和30.6%。

3.2.3 依诺肝素钠 平均分子量3500～5000，抗Xa/Ⅱa活性比值为4:1，皮下注射生物利用度接近100%，tmax为3～5h，临床主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，血液透析时预防凝血，不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死。杭州地区使用的是商品名为克赛的制剂，每年的消耗金额为100万左右，用量相对稳定。

数据表明：杭州地区入网医院临床使用低分子肝素的产品以进口产品为主，国产药的市场份额较小，但增长幅度国产药大于进口药(详见表2)，可能与国产药基数较小有关。

3.3 溶栓药 2009版《国家基本药物目录》没收载溶栓药，2012版入选了尿激酶。尿激酶是第一代溶栓药，是一种特殊的蛋白水解酶，主要由肾小球上皮细胞合成和分泌，可从尿液中提取获得，无抗原性；目前多采用基因重组技术生产。尿激酶直接作用于血块表面的纤溶酶原，使纤溶酶原分子中的精氨酸560-缬氨酸561间的肽键断裂，形成纤溶酶，发挥溶栓作用。本品t1/2为20m in，能迅速溶解新鲜血栓，作用短暂。可用于治疗血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓形成、周围动脉血栓、急性肺栓塞、血管外科手术后的血栓形成等。杭州地区临床所用的均为国产制剂，而且每年用量锐减(详见表2)。常用的溶栓药按其作用方式分两类：一类是非选择性纤溶剂，如第一代的尿激酶、链激酶，无论对血栓部位或循环中的纤溶系统均有作用，因此，剂量较大时可出现周身出血的不良反应，这可能是尿激酶近年用量减少的主要原因。另一类是选择性纤溶剂，如第二代的重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，如阿替普酶(rt-PA)、沙芦普酶(rscu-PA)，这些药物选择性地作用于血栓部位，激活血栓部位结合的纤溶酶原，起到溶栓作用，而不发生明显的全身纤溶状态，更加安全、有效。

近10多年来，血栓栓塞疾病的防治取得良好发展，阿司匹林与氯吡格雷联合用药优于华法林的理想结果，为冠状动脉内支架置入的血栓防治提供了令人信服的证据。低分子肝素在心血管血栓栓塞防治的几乎所有领域积累了优于普通肝素的证据。美国胸科医师协会(ACCP)发布的溶栓和抗栓治疗指南是目前国际上最权威的血栓栓塞性疾病治疗指南之一，ACCP7的公布，标志着抗凝治疗已进入低分子肝素时代，同时启动了低分子肝素后的新药研发阶段，临床上长期被忽视的静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓和肺血栓栓塞开始被重视。新版《国家基本药物目录》增添抗血栓药是有循证依据的，符合疾病谱治疗需求。并且，作者建议将来《国家基本药物目录》更新时增加第二代的重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，更加适应临床治疗的客观需要。

[1] 朱永锋, 李继福, 李贵双, 等.国产和进口氯吡格雷对不稳定性心绞痛患者血小板功能的影响[J]. 中国老年心脑血管病杂志, 2004, 6(6): 377-379.

[2] Serebruany V, Rao SV, Silva MA, et al. Correlation of inhibition of platelet aggregation after clopidogrel with post discharge bleeding events: assessment by different bleeding classifications[J]. Eur Heart J. 2010 Jan, 31(2): 227-235.

[3] Malfertheiner P, Mgraud F, Omorain C, et al. Current concepts in the management ofHelicobacter pylori infection-TheMastricht 2-2000 C onsensus Report[J]. A liment Pharm acol Ther, 2002, 16(2): 167-180.