走近诺贝尔奖（七）让细胞返老还童

杨先碧

用科学的术语来解释细胞的返老还童现象，就是让那些发育成熟的细胞重新回到胚胎时期的多能干细胞阶段，这个过程也称为“为细胞重新编程”。来自英国的科学家约翰·戈登和来自日本的科学家山中伸弥采用不同的办法，达到了相同的效果，因此共同获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。虽然两位科学家的这一发现并不能让人们真的返老还童，但也为维护人类的健康作出了重要的贡献。

用克隆技术唤醒沉睡的基因

1933年，约翰·戈登在英国萨里郡韦弗利地区出生。少年时的戈登迷上了神奇的自然界，他甚至在学校里养过上千只毛毛虫，目送着它们一个个长出翅膀，蜕变成飞蛾。这种爱好为他以后从事生物学研究起到了启蒙的作用。但当时学校的老师却不这么看，他们都认为戈登故意捣蛋，他们对他养虫子的行为极其反感。

1948年，戈登15岁，他去有名的伊顿公学（一所贵族中学）求学。他的数学、物理和生物的成绩排名都是靠后的，尤其是生物，在250名学生中排名倒数第一。因此他曾被同学讥讽为“蠢蛋”。报考大学时，戈登跟老师说要学科学，将来当一名科学家。他的生物老师并不看好他，给他写了令他终身难忘的评语：“我相信戈登想成为科学家，但以他目前的学业表现，这个想法很荒谬。他连简单的生物知识都学不会，根本不可能成为专家。对于他个人及想教导他的人，这根本是浪费时间。”

就像许多成功人士当年的经历一样，生物老师的话强烈地刺激了他。这非但没有击碎他的梦想，反而激发了他在科学道路上奋发图强的决心。当戈登得到诺贝尔奖后，他把当年生物老师的评语公布于众，引起了一片哗然。

戈登让细胞“返老还童”所采用的方法是克隆。“克隆”的英文“clone”则起源于希腊文“Klone”，原意是指“以幼苗或嫩枝插条”——以无性繁殖或营养繁殖的方式培育植物，如扦插和嫁接。了解了这个原意，我们就可以很好地理解戈登教授所做的细胞克隆了。

1962年，戈登把青蛙的肠道细胞提取出来，采用科学的方法“挖出”其中的细胞核。接着，他把青蛙的卵细胞提取出来，“挖掉”其中的细胞核。然后，戈登把肠道细胞的细胞核“嫁接”到“挖掉”细胞核的卵细胞中。

这个过程看似小孩子“过家家”，操作起来却有相当的难度。这个看似简单的实验带来了令人意想不到的结果：被“嫁接”到卵细胞中的肠道细胞的细胞核居然开始“长枝添叶”了。也就是说，这个本来已经“成年”的细胞核居然“返老还童”，开始重新生长发育了。这个“成年”细胞核像卵细胞的细胞核一样开始不断分裂，最终发育出一只健康的蝌蚪。

戈登的实验震惊了科学界，不少科学家的第一反应认为这是个玩笑，或者是伪造的实验数据。为什么科学家会怀疑戈登的实验结果呢？因为按照传统生物学的观点，成年的体细胞是不能再分化的。

动物体内的细胞分为“体细胞”和“干细胞”。“体细胞”是一种成熟定型的细胞，不能再发育成其他细胞；而“干细胞”是一种不成熟未定型的细胞，可以发育成其他细胞，比如骨髓中就有一种造血干细胞，可以分化成多种血细胞。“干细胞”又分为“成年干细胞”和“胚胎干细胞”，成年干细胞又被称为“专一干细胞”，只能发育为特定类型的细胞；而胚胎干细胞又称“多能干细胞”，可以发育为动物体各个组织和器官中的细胞。

然而，当更多的科学家重复戈登的实验后，他们发现，这个原本以为“不可能的实验”居然是真的。在科学研究的历史中，不少科学家就是勇于打破常规思维，甚至进行逆向思维，最终获得了意想不到的成果，戈登就是这些勇于创新的科学家之一。

戈登的研究证明，成年体细胞的DNA中仍然储存有动物体完整的遗传信息，只是这些信息在成年后被关闭了。当细胞核被“嫁接”到卵细胞中时，关闭的遗传之门被卵细胞中的特殊化学物质打开了，沉睡的基因被唤醒，新的生命开始发育。

寻找开启基因大门的钥匙

就在戈登有重大发现的1962年，在遥远的日本大阪，山中伸弥出生在一个生产缝纫机配件的家庭中。和戈登喜欢养虫子不同，山中伸弥酷爱摆弄各种零件。据说，他也曾经玩过很多男孩子都喜欢的游戏：组装钟表。

山中伸弥后来考上了国立神户大学的医学部。看到众多患者的痛苦，他认为，发现疾病的发病原理比治病更加重要。于是，在大阪大学博士毕业后，山中伸弥前往美国留学，接触到了干细胞研究。

山中伸弥让细胞“返老还童”所采取的方法是“诱导”。从上面的描述我们已经知道，成年体细胞并非没有发育成其他细胞的本事，而是缺乏开启基因大门的钥匙。戈登找到了其中一把钥匙，那就是“去核的卵细胞”。而山中伸弥找到了另一把钥匙，那就是“一段特殊的基因”。把这段特殊的基因注入到体细胞后，这段基因就会诱导细胞核中的DNA进行忙碌的复制工作，最终分化出多种多样的细胞。此时，时间已经指向了2006年，距离戈登发现“钥匙”的时间已经44年了。

山中伸弥所发现的重新具有分化功能的细胞被称为“诱导多能干细胞”。其实，他的研究发现直接受益于戈登。山中伸弥阅读了戈登的有关文献，他认为：既然卵细胞可以开启体细胞的遗传之门，那么卵细胞中必然有一些物质充当了“钥匙”。于是，他对去核卵细胞的基因进行筛选，首先找到了24个疑似基因，最终确定了4个基因在起作用。他将之称为“多能性因子”，而科学界将之称为“典型山中因子”。

当故事叙述到这里的时候，我们突然发现，原来山中伸弥所找到的钥匙其实和戈登的钥匙是同一把钥匙，只是戈登的那把钥匙有了无核卵细胞这个“钥匙包”而已。那么，有人可能会提出疑问：

第一，既然两人找到的是同一把钥匙，为何去掉那个“钥匙包”竟花了44年？

第二，既然戈登已经把体细胞转化为多能干细胞了，山中伸弥再去掉那个“钥匙包”，这岂不是一种“画蛇添足”的研究吗？

首先回答第一个问题。在科学的征程中，有的相关成果是接连发现的，而有的成果要再进一步则可能需要几十年甚至几百年。要把卵细胞中的多能性因子提取出来，这在2000年之前是不太可能的，因为那时的基因技术难以支撑这样的研究。

接着回答第二个问题。包括戈登在内的那些研究克隆的科学家，曾不断遭遇道德和伦理的困境。因为不断有人指责这些科学家犯下了“谋杀罪”，反对者的理由是：利用克隆技术产生的是一个个胚胎。如果这种研究用于人类研究，从某种意义上讲的确是用胎儿在做实验；如果实验中途提取其多能干细胞进行研究，让胚胎停止发育，那就有了“谋杀胎儿”之嫌疑。而山中伸弥则是直接用多能性因子去诱导体细胞，让它直接转化为多能干细胞，这就绕开了胚胎这个过程，就解决了伦理所难以宽容的问题。更为重要的是，绕开胚胎过程可以简化程序，提高成功率，让这项技术更具实用价值。

人造多能性干细胞的医学用途

克隆技术出现之后，就引发了人们对这一技术的忧虑。2006年美国科幻大片《逃出克隆岛》，就幻想了未来克隆技术可能会犯下的错误。影片的故事发生于21世纪中期，一家公司在一座岛屿上培育了大量的克隆人，这些人并不知晓自己的身份，而岛上不时会有人神秘失踪。其实，岛上这些人存在的意义就是为了给他们的“原型”提供备用的身体器官。

从上述科幻故事我们可以明白，克隆技术具有很强的医学用途，那就是为患者提供可移植的器官，多能干细胞就是培育这些人造器官的基础。多能干细胞在天然的胚胎中就有存在，为何戈登和山中伸弥还要去人为地培育呢？这是因为就像影片《逃出克隆岛》所表现的那样，克隆人存在着明显的伦理问题。同样，用天然的胚胎来培育器官也面临类似的伦理问题。山中伸弥所培育的干细胞又称为“人造多能性干细胞”，这样就能避免伦理困境。

就像《逃出克隆岛》中描述的那样，多能性干细胞在现实中的应用首先是器官移植。医学专家可利用患者自身的细胞制造多能性干细胞，再培育出器官。这样的培育周期短，而且移植到患者身上后相当于复制了一个自己的器官。与移植他人的器官相比，移植自身细胞培育的器官不会出现较大的排异反应。

人造多能性干细胞还可以制造不同的细胞，代替病人已坏死的细胞，对医治疑难病症提供了新的希望。我们相信，随着人造多能性干细胞等先进医学成果逐步走向实用阶段，我们的身体会越来越健康，人类的寿命也会越来越长。

约翰·戈登，1933年生于英国萨里郡韦弗利地区，1960年在英国牛津大学获得博士学位，随后在美国加州理工学院从事研究。自1972年起，在英国剑桥大学担任细胞生物学教授，曾任该校马格达伦学院院长，目前在剑桥大学以生物学研究为核心的“戈登学会”工作。

山中伸弥，1962年生于日本大阪，1987年在日本神户大学获得医学学士学位，他曾是一名整形外科医生。他1993年在大阪大学获得博士学位，随后任职于美国旧金山的格拉德斯通研究所和日本奈良科技学会，目前还担任日本京都大学教授。