基质金属蛋白酶9在膀胱癌组织中表达及临床意义的Meta分析

张克 张雁钢 任瑞民 米振国 成建军 张诚 郭强 肖毅

基质金属蛋白酶9在膀胱癌组织中表达及临床意义的Meta分析

张克 张雁钢 任瑞民 米振国 成建军 张诚 郭强 肖毅

目的 研究基质金属蛋白酶9（MMP-9）在膀胱癌中的表达及临床意义。方法 对1998～2014年间国内中文期刊（说明对象来源）发表的相关文献进行Meta分析，以膀胱癌组织为病例组，以正常膀胱黏膜组织为对照组；以比值比（OR）为效应指标。然后应用RevMan 5．2软件对数据进行统计处理,计算合并OR值及95%置信区间,同时绘制Meta分析森林图。结果 12篇文献纳入选中，总样本量约792例进行Meta分析。膀胱癌组织组与正常膀胱组织组、浅表性膀胱癌组与浸润性膀胱癌组、低级别膀胱癌组与高级别膀胱癌组的OR值分别为58．99、0．17、0．29。MMP-9的阳性率在膀胱癌组明显高于正常膀胱组织组，在浸润性膀胱癌组明显高于浅表性膀胱癌组，在高级别膀胱癌组明显高于低级别膀胱癌组。结论 MMP-9的高表达在膀胱癌发生、发展中有一定的作用，检测MMP-9的表达有助于了解膀胱癌的生物学特性，为指导临床治疗及估计预后提供信息。

膀胱癌；基质金属蛋白酶9；Meta分析

目前泌尿系统最常见的恶性肿瘤为膀胱癌，它具有易复发、易侵袭、浸润性生长、多次手术等特点，膀胱癌的侵袭、转移、复发、多次手术是造成患者生活质量低下的主要原因。目前膀胱癌的发生机制并非很明确[1-2]。研究表明，肿瘤的侵袭、转移、复发生长与肿瘤细胞外基质的降解关系密切[3-5]。蛋白水解酶可以讲解细胞外基质，基质金属蛋白酶（MMPs）是蛋白水解酶中重要的一类，MMP-9是MMPs家族中的重要组成成员，可特异地降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭、转移[6-7]。目前国内关于MMP-9与膀胱癌的关系的报道[4，8-18]，其结果并非一致，且单个研究样本量较少，需要采用综合分析的方法，来进一步探讨两者的关系，本研究通过Meta分析增加样本含量，提高研究质量，膀胱癌的诊断、治疗、预后提供更准确的参考依据。

1 资料与方法

1．1 资料来源

1．1．1 以“基质金属蛋白酶-9”和“膀胱癌”为题名在万方数据库、中国知网、维普数据库等国内中文期刊数据库进行文献检索；检索时间为创刊到2014年。

1．1．2 纳入标准：免疫组化法测定MMP9；以膀胱癌组织为实验组，以正常膀胱黏膜组织为对照组；临床分期以Ta～T1为浅表性膀胱癌，临床分期以T2～T4为浸润性膀胱癌；病理分级以G1为低级别膀胱癌，病理分级以G2～G3为高级别膀胱癌；排除标准：重复报告，文章中信息报道太少，数据描述不祥。

1．1．3 参考相应的标准进行质量评价。

1．2 统计学方法 用Meta分析的思路，对资料进行同质性检验，检验水准α=0．1，各数据间存在同质性时采用固定效应模型，各数据间存在异质性时采用随机效应模型，计算合并效应尺度比值比(OR)及其95%置信区间（CI），检验水准用α=0．05，统计分析过程采用Cochrane 协作网提供的RevMan5．0软件进行。

2 结果

2．1 文献的基本情况 纳入Meta分析的13篇参考文献[4，8-18]的基本情况见表1。

表1 纳入文献资料

2．2 Meta 分析结果

2．2．1 按照纳入、排除标准，最终有12篇文献[4，8-18]纳入研究，12篇文献研究各数据间存在异质性（P＜0．0001），故采用随机效应模型进行分析，膀胱癌组与正常膀胱黏膜组织组MMP-9的表达分析合并OR为58．99，95%CI 16．85～206．53，P＜0．00001，结果有统计学意义，膀胱癌组MMP-9的表达阳性率明显高于正常膀胱组织组。见图1。

图1 膀胱癌组与正常膀胱组织中MMP-9表达的森林图

图2 膀胱癌组中浅表性膀胱癌与浸润性膀胱癌中MMP-9表达的森林图

2．2．2 按照纳入、排除标准，最终有10篇文献[4，8-12，14-17]纳入研究，10篇文献研究各数据间存在异质性（P＜0．1），故采用随机效应模型进行分析，浅表性膀胱癌组与浸润性膀胱癌组MMP-9的表达分析合并OR为0．17，95%CI 0．07～0．48，P值为0．001＜0．05，结果有统计学意义，浸润性膀胱癌组MMP-9的表达阳性率明显高于浅表性膀胱癌组。见图2。

2．2．3 按照纳入、排除标准，最终有9篇文献[4，8-12，14-16]纳入研究，9篇文献研究各数据间无异质性，故采用固定效应模型进行分析，低级别膀胱癌组与高级别膀胱癌组MMP-9的表达分析合并OR为0．29，95%CI 0．17～0．48，P＜0．00001，结果有统计学意义，高级别膀胱癌组MMP-9的表达阳性率明显高于低级别膀胱癌组。见图3。

图3 膀胱癌组中低级别膀胱癌与高级别膀胱癌中MMP-9表达的森林图

3 讨论

MMP-9与膀胱癌的关系是临床研究的热点，目前国内有一系列的文献报道分析，但单个研究的样本量较少，且各研究的结果的不一致性[4，10，12]，结果说服力不强，故本研究采用Meta分析的方法对各个研究进行综合分析，以提高结果的说服性。

MMP有牵连的各种阶段的生理过程，如胚胎发育、排卵、切口愈合；病理生理过程像心力衰竭、关节炎、动脉粥样硬化、牙周病、骨重塑、肿瘤的发生等[16，19-20]。MMP可以水解的细胞外基质（ECM）的不同成分，如一系列非基质蛋白、基质、生物活性基板等。MMP也可以从ECM中释放，是肿瘤的发生、进展的重要信号分子，MMP导致细胞黏附、上皮间质转化、肿瘤血管生成[1-2]。MMP-9是一种锌离子依赖性的内肽酶，是一类重要的MMP，在肿瘤的转移、侵袭、复发生长中起到重要作用，也与肿瘤血管形成密切相关，MMP-9的表达越高，细胞外基质降解越快，癌细胞的恶性程度及转移、侵袭能力越高，导致肿瘤易转移、易复发，从而使患者的生活质量低下，生存期缩短[3，21]。因此，MMP-9的表达与膀胱癌的发生、发展及预后有着密切关系，MMP-9的检测不仅可用于对膀胱癌的诊断，也可以用于判断膀胱癌的恶性程度及预后。

综上，本研究结果提示，MMP-9在膀胱癌组的表达明显高于正常膀胱组织组，在浸润性膀胱癌组和高级别膀胱癌组中的表达明显高于浅表性膀胱癌组和低级别膀胱癌组。临床分期越晚、病理分级越高其阳性表达率越高，且差异有统计学意义（P＜0．05）。本次研究主要是查阅国内的中文数据库，纳入研究的文献较少，可能存在偏倚，而且各文献来自不同地方的不同的研究者，在操作及主观方面可能存在差异，分组方面不是采用随机分组，存在偏倚。本次Meta分析是有关MMP-9与膀胱癌的发生、发展的关系，主要是通过免疫组化的检测方法来探讨两者的关系，目前国内外有通过血液、尿液、PCR等方法检测基质金属蛋白酶与膀胱癌的发生发展的关系的报道[7，19，22-24]，可以再次组织更大规模、设计更好的研究实验进一步探讨两者之间的关系。

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Objective To study the expression of matrix metalloproteinases 9 (MMP-9) in bladder cancer and its clinical significance. Methods Meta analysis of relative literatures published In domestic Chinese journals from 1998 to 2014 ，bladder cancer tissues as cases, normal bladder mucous membrane tissues as control group; Odds ratio (OR) as the effect index. Then apply RevMan 5.2 software to statistical data , calculate merger OR values and 95% confidence interval, and draw the forest map of Meta analysis. Results 12 studies involving 792 patients that met the inclusion criteria, were included in the Meta analysis. OR values in bladder cancer tissue and normal bladder tissue group, superficial bladder cancer group and invasive bladder cancer group, low grade bladder cancer group and senior grade bladder cancer group were 58.99,0.17,0.29. The positive rate of MMP-9 in bladder cancer group were significantly higher than that in normal bladder tissue group, in invasive bladder cancer group were significantly higher than that of superficial bladder cancer group, in senior grade bladder cancer group were significantly higher than the low grade bladder cancer group. Conclusion The high expression of MMP-9 have a role in in bladder cancer occurrence and development; to detect the expression of MMP-9 contributes to the understanding of the biology of bladder cancer, and provide information for clinical treatment and prognosis.

Bladder carcinoma；Matrix metalloproteinase 9； Meta analysis

10．3969/j．issn．1009-4393．2015．32．003

山西 030001 山西医科大学 （张克 张诚 郭强 肖毅） 山西医学科学院山西大医院 （张雁钢 任瑞民 米振国） 山西省第二人民医院 （成建军）

张雁钢 E-mail：urozyg@163.com