冠状动脉慢血流与冠脉内局部内皮素-1和一氧化氮浓度的关系及临床因素分析

雷警输 马福义 靳维华 尹奇成

冠状动脉慢血流与冠脉内局部内皮素-1和一氧化氮浓度的关系及临床因素分析

雷警输 马福义 靳维华 尹奇成

目的 探讨冠状动脉慢血流与冠脉内局部内皮素-1(ET-1)和一氧化氮（NO）浓度的关系及引起慢血流的临床因素分析。方法 选取有心绞痛症状同时运动试验阳性的516例患者行冠脉造影，根据校正的TIMI帧数（TFC）计数血流分级32例（6.2%）冠状动脉慢血流患者作为慢血流组，同期造影正常的32例患者作为对照组。描述临床特征、冠心病危险因素及实验室检查指标。结果 与对照组比较，慢血流组ET-1水平显著增高（P＜0.05），而血清NO水平显著降低（P＜0.05）。慢血流组与正常对照组TFC计数前降支（49±13）帧、（33±2）帧；回旋支（37±12）帧、（24±3）帧；右冠状动脉分别为（36±12）帧、（21±2）帧(P＜0.001)。Logistic回归分析显示吸烟者慢血流显著高于非吸烟者（β＝1.114，OR＝4.682，P＜0.01）。结论 冠脉内局部ET-1、NO水平与冠脉血流显著相关，升高ET-1、降低NO可能诱发慢血流。吸烟可能为慢血流的临床危险因素。

冠状动脉慢血流；TIMI血流分级；内皮素-1；一氧化氮

Coronary slow flow; Myocardial infarction frame count(TIMI); Endothelin-1(ET-1); Nitric oxide(NO)

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon, CSFP)是指除外冠脉狭窄的远端冠脉血流灌注延迟现象。1972年,由Tambe等首先报道。迄今为止，冠状动脉慢血流现象已发现近40多年，但关于慢血流的病理生理机制至今仍不明确，目前认为慢血流现象可能是内皮功能损伤早于冠状动脉造影异常，是引起缺血性心脏病的新发病机制。内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)是影响内皮功能重要因素之一，可能成为内皮功能异常的早期检测指标。以往NO、ET-1主要通过外周静脉检测，不能反映其在冠脉局部水平影响。本研究通过冠脉内取血检测慢血流组和正常对照组NO、ET-1浓度，了解冠脉局部血管内NO、ET-1水平在慢血流形成中的作用，并从流行病学角度找出冠状动脉慢血流临床易患因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年5月～2014年5月河北燕达医院心内科住院患者，因怀疑冠心病行冠脉造影检查排除冠脉异常扩张、血栓、夹层、动脉瘤、心肌梗塞、心肌病、瓣膜病、贫血等影响，发现32例冠状动脉慢血流患者为慢血流组（CSF组）。选取同期冠脉造影正常32 例为正常对照组（NCF组）。

1.2 方法

1.2.1 冠状动脉血流速度的评价采用桡动脉径路，Judkins法多体位冠状动脉造影（30帧/s），校正的TIMI帧数(TFC)计数来诊断CSF现象。其中第1帧为造影剂到达某支冠状动脉并占满近端横径，最后1帧为造影剂到达各支冠状动脉的远端为标记。将TFC大于冠状动脉正常血流速度的2个标准差[LAD(36.2±2.6)，LCX(22.2±4.1)，RCA(20.4±3.0)]诊断为冠脉动脉血流缓慢。CSF定义为至少1支血管的血流速度超过此界值。TFC平均值(mean TFC)为该患者3支血管TFC值的均数。为避免药物对血流速度的影响，所有患者造影前24h均未使用硝酸酯类药物。

1.2.2 血液标本检测方法 入选患者行冠状动脉造影检查时冠状动脉取血，离心取血清、血浆，放于-70℃冻存待测。NO采用硝酸还原酶法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。ET-1采用放免法测定，试剂盒由北京博奥森生物技术研究所提供。操作严格按说明书进行。

1.3 统计学方法 对本组研究的数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。正态计量资料采用“x±s”表示，2组正态计量数据的组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。以冠状动脉慢血流为应变量，以单因素分析有统计学意义的临床因素和冠状动脉解剖因素为自变量，多元Logistic回归分析冠状动脉慢血流现象相关危险因素。

2 结果

2.1 2组患者的一般临床特征 2组患者在年龄、性别、血脂水平、高血压患病率、糖尿病患病率、肾功能及红细胞计数等方面均未见显著差异（P＜0.05），CSF组冠状动脉TIMI血流帧数显著大于NCF组（P＜0.001）；慢血流主要发生在前降支。吸烟者慢血流发病率显著高于非吸烟者（P＜0.001）。见表1。

表1 2组之间基本临床资料的比较(x±s)

2.2 2组患者水平比较 与对照组比较，CSF组ET-1水平显著增高（P＜0.05），而血清NO水平显著降低（P＜0.05）。见表2。

表2 CSF组与对照组NO、ET-1浓度比较(x±s)

2.3 多因素回归分析预测慢血流的危险因素 以冠脉血流平均帧数为应变量，以所有病例性别、年龄、高血压、不稳定型心绞痛、血脂水平、血红蛋白LDL-C、HDL-C、吸烟为自变量，Logistic回归分析筛选引起CSF的危险因素，并计算OR值，经单因素相关分析得出吸烟史水平与CSF有相关性（β=1.114，OR=4.682，P＜0.01），是影响SCF的危险因素。见表3。

表3 多因素logistic回归分析结果

3 讨论

1972年,Tambe等[1]首先报道，怀疑心血管疾病的患者进行冠状动脉造影检查，冠状动脉慢血流的发生率为7%。Fragasso等[2]对5例CSF患者进行近l4年的随访，结果l例死亡，4例发展为严重的冠心病,表明CSF患者的预后较差。Cin等[3]用血管内超声(IVUS)发现，CSF患者冠脉近段、中段和远段内膜-中膜厚度、平均内膜-中膜厚度显著增厚。Pekdemir等[4]用冠脉内压力导丝检测显示CSF患者冠脉近段和远段压力阶差显著增高，冠脉血流储备分数显著降低。Erdogan等[5]同样发现慢血流患者心肌血流灌注显像出现异常放射性分布，其冠脉血流储备有不同程度损害。Mosseri等[6]对冠脉慢血流患者进行心肌活检，发现细胞水肿、毛细血管损伤和微血管管腔变小，推测以上改变使远端血管阻力增加，从而导致血流减慢。也有研究提出，血管内散在的粥样斑块导致冠脉血流阻力增加引起了慢血流。李勇等[7]研究显示，ALDH2基因突变后出现ALDH2酶失活或活性下降，ALDH2酶的以上作用严重受损，致使体内拮抗氧化应激及炎症反应的能力减弱，加重了内皮细胞损伤，进而导致冠状动脉慢血流现象的发生。Rim等证实慢血流患者微血管的阻力增加是导致冠状动脉血流减慢的原因。Arl等［8］通过对26例CSF患者非对称二甲基精氨酸（一种内源性NO合酶的抑制物）水平的测定，结果表明CSF患者非对称二甲基精氨酸水平较正常组增加，因此CSF患者可能存在内皮功能障碍。有研究表明，血尿酸、CRP、吸烟通过内皮型一氧化氮合酶脱偶联(endothelial nitric oxide syn～thase，eNOS)作用引起NO水平下降，从而导致NO依赖的血管舒张障碍，最终微血管功能异常及冠状动脉痉挛[9-10]。Hasan等[10]、Celebi等[11]通过对慢血流患者外周静脉内皮素-1(ET-1)水平研究发现,慢血流患者的(ET-1)水平较正常血流组升高。Camasari等[12]研究发现慢血流组的血浆ET-1与NO释放失衡。通过检测对氧磷酯酶-1(PON-1)、ET-1与NO等标记物血浆水平发现慢血流组的ET-1与NO释放失衡，ET-1无论在静息还是心脏负荷状态时均明显增高。孙明强等[13]研究选择对60例CSF患者行外周静脉血清一氧化氮(NO)、血浆内皮素-1(ET-1)测定，结果显示CSF组患者血NO水平显著低于对照组(P＜0.05)，ET-1水平显著高于对照组(P＜0.05)；指出激活ET-NOX途径可导致ROS大量产生，ET增多和ET依赖的舒血管活性物质NO减少，抑制ET-NOX途径中的相关环节，可能改善血管和内皮功能。1项关于吸烟者与非吸烟者的冠脉血流的研究发现,吸烟者冠状动脉血流速度较不吸烟者降低[14]。Tanriverdi等[15]对36例吸烟者进行谷胱甘肽(GSH)和超氧歧化酶(SOD)含量测定，发现吸烟者体内GSH水平下降，SOD水平升高,同时发现内皮依赖FMD在吸烟者中下降，也进一步证实吸烟者易出现慢血流可能与血管内皮功能紊乱有关。以上研究表明吸烟、一氧化氮(NO)、血浆内皮素-1(ET-1)浓度可能影响冠脉血流。但上述研究无法观察局部血管活性成分对冠状动脉慢血流影响。本研究结果显示，CSF组与对照组在年龄、性别、高血压史、糖尿病史的构成比例及血脂水平等方面，差异无统计学意义；但吸烟史与CSF有相关性，是影响CSF的危险因素，与对照组比较，CSF组局部冠脉ET-1水平显著增高（P＜0.05），而NO、水平显著降低（P＜0.05），说明局部冠脉NO和ET-1可能通过调节内皮功能而影响冠脉血流，并且从预防方面提示戒烟可能减少冠状动脉慢血流患者心血管事件的发生，改善冠状动脉慢血流患者的预后。但吸烟是否通过改变局部一氧化氮(NO)、血浆内皮素-1(ET-1)浓度导致血管内皮功能紊乱引起慢血流应进一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.12.011

河北省科技计划项目（132777232）

河北 065201 河北燕达医院心脏中心心内科（ 雷警输 靳维华 尹奇成） 074000 河北省高碑店市医院（马福义）

[Abstrac] Objective To investigate the relation between coronary flow（CSF）and intracoronary plasma endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide （NO）concentrations, and clinical characteristics in patients with CSF. Methods Based on the Thrombolysis In Myocardial Infarction frame count (TIMI), 32(6.2%) consecutive patients who underwent coronary angiography due to typical chest pain or ischemic on tread mill exercise test in the department of cardiology were served as CSF groupand 32 patients with normal coronary angiography served as control group. Baseline characteristics, labparameters, coronary risk factors were described, consequently. Results The CSF group’s intracoronary plasma ET-1concentrations were significantly higher than control group and NO concentrations were significantly lower than control group (P＜0.05). TFC for left anterior descending coronary artery (LAD)、left circumflex coronary artery (LCX) and right coronary artery (RCA) separately in patients with CSF group and control group were （49±13）frames vs（33±2）frames; （37±12） frames vs （24±3 ）frames ; （36±12） frames vs （21±2） frames, respectively (P＜0.001). logistic regression analysis suggested that CSF were significantly higher in smokers than in nonsmokers （β=1.114，OR=4.682，P＜0.01）. Conclusion There is a significant relation between ET-1 and NO concentrations and CSF; Increased ET-1 and discreased NO concentrations are probably induced CSF. Smoking is strongly associated with CSF.