冠脉斑块易损性与高同型半胱氨酸血症的相关性探讨

向春燕 王炳银 王人彭 程海 刘峰

冠脉斑块易损性与高同型半胱氨酸血症的相关性探讨

向春燕 王炳银 王人彭 程海 刘峰

目的 探讨冠状动脉粥样硬化斑块易损性与高同型半胱氨酸(HHCY)血症的相关性。方法 选取不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者20例及稳定性心绞痛（stable angina pectoris，SAP）患者12例，行常规选择性冠脉造影和血管内超声-虚拟组织学(IVUS-VH)检查，把斑块分为坏死核心(NC)、纤维脂肪组织(FF)、纤维组织(FT)和钙化组织(DC)4部分，分别描述其所占斑块负荷比例。同时测定血胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、HCY，分析HHCY与斑块性质的相关性。结果 UAP组血HCY水平高于SAP组，差异有统计学意义(P＜0.05)；UAP组斑块中NC明显高于SAP组(P=0.04)，而FF显著低于SAP组(P=0.01)，FT、DC 2组比较，差异无统计学意义；血HCY水平与斑块NC负荷呈正相关，差异有统计学意义(r=0.668，P＜0.05)，与FF呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.59,P＜0.05）。结论 HHCY血症可能增加冠状动脉斑块易损性，HCY水平检测可协助IVUS-VH了解评估冠脉斑块易损性。

易损斑块；高同型半胱氨酸；血管内超声-虚拟组织学；冠状动脉病变

大量证据表明“易损斑块”在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发病及发展中起重要作用。易损斑块、易损患者的早期识别、及时诊断和积极有效地干预对预防急性心血管事件的发生至关重要。近20年来，冠脉易损斑块的研究成为心血管领域研究的热点,并有了长足进展。同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢中的中间产物，它不参加蛋白质的合成，主要来源于饮食中的蛋氨酸。1969年美国哈佛大学的Mccully[1]对遗传性同型半胱氨酸尿症死亡的儿童进行尸检时发现其体循环内存在广泛的动脉血栓及动脉粥样硬化表现，由此提出了高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,HHCY）可导致动脉粥样硬化的假说。此后各国学者对HHCY与心脑血管疾病的相关性做了大量研究。Boushey等[2]曾进行了一项有关HCY的大型临床试验表明血中HCY每升高5 mmol/L相当于血脂升高20 mg/ mL对冠心病带来的风险[3]，并且HCY约占冠心病的危险因素的10%。另外多项研究证实HHCY为心脑血管疾病的独立危险因素，HCY水平升高增加心脑血管疾病的发病风险[4-5]。有研究[6]对同型半胱氨酸与颈动脉斑块的关系做了探讨,指出高的同型半胱氨酸水平与颈部易损斑块有关,为中风的一个独立危险因素。血管内超声-虚拟组织学（intravascular ultrasound-VirtUAPl Histology,IVUS-VH）IVUS是目前评估斑块易损性的金标准。与血管造影不同，IVUS有助于观察了解血管壁3层结构，对血管内斑块的定性具有重要的诊断价值。因此，在本研究中我们采用有创性的IVUS-VH检查结合血同型半胱氨酸水平测定，对UAP与SAP 2组患者的斑块性质、特征等进行分析评估，探讨HHCY对冠状动脉易损性的影响并探讨其可能的机理。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年3月～2014年10月上海交通大学医学院附属苏州九龙医院收治住院的冠心病心绞痛患者32例（男22例,女10例），年龄35～80岁。均经冠状动脉造影检查证实有冠状动脉病变，同时行血管内超声检查。其中不稳定性心绞痛患者20例，稳定性心绞痛患者12例。患者无严重肝肾功能不全，血液病及肿瘤，无妊娠及碘过敏等。收集患者的高血压病、糖尿病、吸烟史、等危险因素的基本资料及常规实验室辅助检查等。所有患者均签署知情同意书。

1.2 冠状动脉造影检查 患者均在本院行常规选择性冠状动脉造影检查。由有经验的心血管介入医师经桡动脉或股动脉路径穿刺置管，做常规选择性冠状动脉造影。由两位有冠状动脉造影诊断经验的心内科医师进行冠脉狭窄程度的评估。

1.3 IVUS检查 根据冠状动脉造影情况，对主要病变血管进行IVUS-VH探查。将超声探头送至相应的病变血管远端，然后以0.5 mm/s的速度自动回撤到近端，连续记录IVUS灰阶及虚拟组织学图像，并刻录光盘保存，分别由2位有经验医师进行图像测量与分析。IVUS-VH图像可经仪器iMap斑块自动分析软件分析斑块组织成份：钙化组织（DC）呈蓝色，纤维组织（FT）呈绿色,纤维脂肪组织（FF）呈黄色，坏死核心（NC）呈紫色。见图1。

1.4 同型半胱氨酸及血脂检测 于入院第2天清晨抽取空腹肘静脉血3～5 mL，使用本院全自动生化分析仪分别检测患者的总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及同型半胱氨酸水平。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0统计学软件进行处理，正态计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验；同型半胱氨酸与斑块性质的比较采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较 年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、吸烟史及血脂等比较，差异无统计学意义；而血同型半胱氨酸水平UAP组患者明显高于SAP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组患者IVUS斑块负荷结果比较UAP组患者NC比例明显高于SAP组，差异有统计学意义（P＜0.05）,而FF比例明显低于SAP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；然而2组患者的FT、DC、斑块面积、总斑块负荷、管腔狭窄程度未见明显差异，差异无统计学意义。见表2。

2.3 同型半胱氨酸与冠脉斑块性质相关性分析患者的血同型半胱氨酸水平与斑块性质Pearson相关性分析显示血同型半胱氨酸与NC呈正相关，差异有统计学意义（r=0.668,P＜0.05）,与FT呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.59,P＜0.05）；与FF、DC、斑块面积、总斑块负荷、管腔狭窄程度无明显相关性，差异无统计学意义。见表3。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者斑块负荷比较(x±s)

表3 同型半胱氨酸与斑块性质的关系（Pearson相关系数）

3 讨论

心血管疾病预防和治疗已取得重大进展，但它仍然是全世界死亡的主要原因。ACS是冠心病急性死亡的主要形式之一，它的突发性和难以预测性是临床的一大挑战。“易损斑块”在急性冠脉综合征的发病及发展中起重要作用。易损斑块、易损患者的早期识别、及时诊断和积极有效地干预对预防急性心血管事件的发生至关重要。2003年Naghavi等[7]提出了用“易损斑块”定义所有具有血栓倾向以及发展迅速、可能成为“罪犯斑块”的粥样硬化斑块。易损斑块具多种病理特征，主要为：（1）班块内活动性炎症（巨噬细胞浸润）；（2）脂核大（＞40%），纤维帽薄(＜65 μm)；（3）内皮脱落，表面血小板聚集；（4）斑块裂隙与受损；（5）狭窄程度＞90%。此外，表面钙化结节；斑块呈亮黄色；斑块内出血；内皮功能异常；血管正性重构等也较常见。其中，活动性炎症和薄帽纤维粥样斑块最常见约占60%～70%。IVUS-VH基本原理是利用超声射频信号的反向散射原理，通过计算机对功率频谱进行处理并比较分析，能够对斑块成分用不同颜色区分，模拟斑块的组织学构成，其中纤维斑块、纤维脂质斑块、坏死核心和钙化斑块分别用绿色、黄色、红色和白色(本研究所用血管内超声自动分析斑块后钙化组织呈蓝色)表示，利用IVUS-VH能够对易损斑块的成分及形态提供具体的、定量的准确信息，精确性可达79.7%～92.8%[8]。本研究中UAP和SAP 2组患者的IVUS检查发现，UAP组患者中坏死核心比例明显高于SAP组患者(图2为UAP患者的IVUS图像)，而纤维脂肪组织明显低于SAP组,这与其他研究者的观察研究结果相似。提示UAP患者斑块稳定性较SAP组患者差。宜积极采取预防措施进行干预预防ACS的发病率及死亡率。一直以来血管内超声被当作评估冠状动脉斑块的标准，然而因其有创、有一定风险、费用较高，目前阶段尚不能在临床普及。近年来学者们对通过检测血清标记物来评估斑块的稳定性很感兴趣，期望可以作为冠状动脉斑块易损性预测的指标。血同型半胱氨酸也是热点之一。越来越多的研究资料表明[9]，血同型半胱氨酸可以作为冠心病的独立危险因素之一。

本研究中UAP和SAP 2组患者的一般情况比较中除UAP患者同型半胱氨酸较SAP组高其他无明显差异。UAP患者冠脉粥样硬化斑块坏死核心比例高于SAP患者，而纤维脂肪组织比例则低于SAP患者；提示UAP患者斑块性质相对不稳定。Pearson相关分析显示同型半胱氨酸与坏死核心比例呈正相关，而与纤维组织呈负相关。提示同型半胱氨酸含量越高斑块越不稳定。而在2组患者斑块性质比较中斑块面积、斑块负荷、狭窄程度无明显差异，而且三者与同型半胱氨酸无明显相关性。本研究结果提示，血HCY水平升高，斑块的破裂风险亦升高。

图1 同一患者同一血管横截面的血管内超声成像

图2 同一UAP患者血管内超声成像

HHCY诱发/促进血管粥样硬化和冠心病的机制可能与高同型半胱氨酸血症的内皮毒性作用，包括其自身氧化产生氧自由基，抑制一氧化氮合成酶，血管扩张功能受损，内皮细胞凋亡、刺激血管平滑肌细胞增殖、促进血小板粘附和聚集等作用有关。近期一项关于颈动脉内膜厚度与同型半胱氨酸水平关系的研究也支持HHCY与斑块的形成有关，而与血管壁的厚度无关[10]。Alsulaimani等研究[11]也表明同型半胱氨酸升高可影响斑块的形态，增加斑块面积。一部分研究显示同型半胱氨酸水平增加，会增加周围血管疾病、脑血管病、冠心病的发病风险[12-13]。不同国家不同民族Hcy血浆水平可能存在差异，其对心血管疾病的影响需要进一步研究。本研究样本量较小，有待于更广泛更深入的研究。

[1] McCully KS.Vascular pathology of homocysteinemia:implications for the pathogenesis of arteriosclerosis[J].Am JPathol,1969,56(1):111-128.

[2] Boushey CJ,Beresford SAP,Omenn GS,et al.A qUAPntitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probable benefits of increasing folic acid intakes[J].JAMA,1995,274(13):1049-1057.

[3] Antoniades C,Antonopoulos AS,Tousoulis D,et al.Ho.mocysteine and coronary atherosclerosis:from folate fortification to the recent clinical trials[J].European Heart Joumal,2009,30(1)：6-15.

[4] Naess H,Nyland H,Idicula T,et al.C-reactive protein and homocysteine predict long-term mortality in young ischemic stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(8):e 435-440.

[5] Alsulaimani S,Gardener H,Elkind MS,et al.Elevated homocysteine and carotid plaque area and densitometry in the Northern Manhattan Study[J]. Stroke,2013,44(2):457-461．

[6] Yang X,Zhou Y,Liu C,et al.Homocysteine and carotid plaque stability:a cross-sectional study in chineseadults[J].PLoS one,2014,9(4):e 94935.

[7] Naqhavi M,Libby P,Falk E,et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient:a call for new definitions and risk assessment strategies:Part I[J]. Circulation,2003,108(14):1664-1672.

[8] Nair A,Kuban BD,Tuzcu EM,et al.Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis[J].Circulati on,2002,106(17):2200-2206.

[9] Kumakura H,Fujita K,Kanai H,et al.High-sensitivity C-reactive Protein,Lipoprotein(a) and Homocysteine are Risk Factors for Coronary Artery Disease in Japanese Patients with Peripheral Arterial Disease[J].J Atheroscler Thromb,2014,21(10):1-11.

[10] Dietrich M,Jacques PF,Polak JF,et al.Segment-specific association between plasma homocysteineand carotid artery intima-media thickness in the Framingham Offspring Study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20(2):155-161.

[11] Alsulaimani S,Gardener H,Elkind MS,et al.Elevated Homocysteine and Carotid Plaque Area and Densitometry in the Northern Manhattan Study[J].Stroke,2013,44(2):2457-2461.

[12] Allison MA,Criqui MH,McClelland RL,et al.The effect of novel cardiovascular risk factors on the ethnic-specific odds for peripheral arterial disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESAP)[J]. J Am Coll Cardiol,2006,48(6):1190-1197.

[13] Clakre R,Bennett DA,Parish S,et al.Homocysteine and Coronary Heart Disease:Meta-analysis of MTHFR Case Contorl Studies,Avoiding Publication Bias[J].PLoS Med,2012,9(2):e 1001177.

Objective To investigate the correlation between Hyperhomocysteinemia (HHCY) and characteristics of the coronary atherosclerotic plaques in patients with unstable angina (UAP) and stable angina (SAP).Methods 20 patients with unstable angina (UAP) and 12 patients with (stable angina)SAP, underwent conventional selective coronary angiographyand intravascular ultrasound-virtual histology (IVUS-VH), were enrolled in this study from March 2013 to October 2014 in our hospital. Necrotic core (NC), fibro-fatty tissue (FF), fibrous tissue (FT) and dense calcium tissue (DC) were classified, depict there percentage; And the serum levels of total cholesterol (TC)、triglyceride (TG)、high-dendity lipoprotein-cholesterol (HDL-C)、low-dendity lipoprotein-cholesterol (LDL-C)、HCY were detected. The correlation and distribution between HCY and characteristics of the coronary atherosclerotic plaques in patients with UAP and SAP were analyzed. Results The HHCY level in UAP was significantly higher than that in SAP group (P＜0.05).The NC in UAP was significantly higher than that in SAP group (P=0.04)； While the FF was significantly lower than that in SAP group (P=0.01)；However no significant difference was found in FT and DC between two groups. There was a significant positive correlation between the NC and HCY (r=0.668, P＜0.05), and a negative correlation between the FF and HCY(r=-0.59, P＜0.05). Conclusion Hyperhomocysteinemia may increase coronary plaque vulnerability and plasma HCY measurement could help IVUS-VH to understand the characteristics of the coronary atherosclerotic plaques.

Vulnerable plaque;Hyperhomocysteinemia;Intravascular ultrasound-virtual histology;Coronary artery disease

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.004

江苏 221000 徐州医学院 （向春燕） 苏州 215021 上海交通大学医学院苏州九龙医院心脏中心（王炳银 王人彭 程海 刘峰）

刘峰 E-mail：fliu@medmail.com.cn