MRI评估脑萎缩NL个体发生阿尔茨海默氏症的风险

河南科技大学第一附属医院影像中心 (河南 洛阳 471000)

聂 中 王 健

论 著

MRI评估脑萎缩NL个体发生阿尔茨海默氏症的风险

河南科技大学第一附属医院影像中心 (河南 洛阳 471000)

聂 中 王 健

目的MRI评估脑萎缩认知正常(NL)个体发生阿尔茨海默氏症的风险。方法 2009年1月到2010年1月医院神经内科共计520例NL个体行纵向脑MRI成像。其中脑萎缩NL者320例，NL者200例。对两组的研究结束时内嗅皮层、顶下小叶、颞中回、眶额皮质、后扣带回皮质和颅内总体积进行MRI研究。结果研究结束时，脑萎缩NL组共计70例发生AD，而NL组仅10例发生AD(χ2=16.2，P=0.000)。在眶额皮质差异最为明显(OFC，9%，p=0.004)，左半球的内嗅皮层(EC、6%，p=0.028)和后扣带回皮层(PCC)，4%，p=0.05)差异也十分显著，右半球PCC的线性趋势(3%，p=0.11)。在左OFC(8%，p=0.001)，EC(7%，p=0.034)和PCC(4%，p=0.041)，和右PCC趋势(4%，p=0.10)组间差异最为明显。结论脑萎缩NL者发生AD风险明显增加，在左大脑半球比右大脑半球明显，OFC，EC和PCC最为显著。

MRI；脑萎缩NL；阿尔茨海默氏症；风险

AD的患病率正在迅速增加[1]。流行病学证据表明，脑萎缩NL个体有可能发生阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[1]。病理上，AD的特点是存在β-淀粉样蛋白斑块(Aβ)，神经原纤维缠结和脆弱的大脑区域选择性神经元损失[2]。AD神经元损失起源于在认知和传播到大脑皮层区域的正常阶段的内侧颞叶，尤其是后扣带皮质和额顶颞区[2]。这些变化可以通过磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)可视化。多项研究表明[1-3]，MRI可检测到脑萎缩AD发病前数年，可跟踪AD发展。笔者对MRI评估脑萎缩NL个体发生阿尔茨海默氏症的风险进行了研究，现将研究结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象2009年1月到2010年1月我院神经内科共计520例认知正常(cognitively normal，NL)个体行纵向脑MRI成像。520例研究对象均有近期1个月内完备的实验室检查，MRI检查数据。受试者来自多个社区，为个人兴趣参与。我院伦理委员会批准此项研究，所有研究对象签署知情同意书。2013年1月到2014年1月期间研究结束。

所有的受试者都接受全面的体格检查和详细的病史记录。个人的健康状态或病史可能会影响大脑结构和功能。中风、糖尿病、脑外伤、神经退行性疾病，抑郁、脑积水、颅内质量，在MRI显示梗塞，服用精神药物，上述受试者均被排除在外。受试者年龄(25～72)岁，高中以上文化，临床痴呆评定(Clinical Dementia Rating，CDR)=0，总体衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)＜2、简易智能状态检查(Mini Mental State Examination，MMSE)＞28，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale)＜16、改良的Hachinski缺血量表(Modified Hachinski Ischemia Scale)＜4，年龄和教育相关的正常认知测试中的表现。糖尿病患者，吸烟者或肥胖(BMI＞25kg/m2)者被排除在外。内稳态模型评估胰岛素敏感性(HOMA)，因为有证据表明增加胰岛素抵抗(IR)和AD区脑容量减少有关。

1.2 研究前一般情况年龄、性别、教育和家族史、APOE ε4状态、HOMA-IR得分、腰臀比、血压、血糖、胆固醇、HDL/ LDL三酰甘油、同型半胱氨酸、神经心理测试的MRI检测数据在研究前没有显著差异（P＞0.05）。

1.3 获得MRI图像受试者在1.5 T GE Signa imager (General Electric， Milwaukee，USA)上检查。诊断采用连续的3mm轴向T2权重图像。临床扫描排除MRI脑积水，颅内肿块，中风，皮层下灰质，非特异性白质病以及不确定脑白质高信号。

1.4 皮质厚度和体积基于FreeSurfer软件包进行了体积分割，皮质表面重建和分割扫描的数据分析。自动化全大脑分割程序行不同大脑结构体积测量。测量时，使用概率图谱和Bayesian分类法对每个体素分配解剖标签。

从手工标签图谱在基于概率信息自动测量MRI体积，标签自动分配到每个体素。图像由形态分析中心创建的训练集手工操作完成。形态分析中心的数据来自于成年人40个年龄范围的个体[4]。分类技术使用的程序化的解剖变异，包括通常与年龄增长有关的心室扩大，已被证明其在准确性上可比人工标记。自动化的体积分割只需要定性审查以确保没有应用程序的技术故障。皮质表面重构以测量在每个表面位置或顶点的厚度，允许在每一个顶点可视化组间差异。皮质厚度是通过灰质/白质边界和皮质表面的重建表示，计算这些表面之间穿过皮质地幔每一点的距离。这种方法使用强度和连续性信息从整个3D MR体积分割和重建以构建皮质厚度。图像创建使用空间强度梯度跨组织分类，不仅依赖于绝对的信号强度。图像不限于立体像素分辨率的原始数据，因此能够检测亚组之间的差异。图像使用沿着具有半最大宽度为15mm的表面，利用圆周对称高斯函数平滑。受试者间使用非刚性的高维球面平均方法以对准皮质折叠模式得均值。这个过程提供了参与者的基础上每个位置的解剖学形态学的准确匹配相应的大脑皮层区域，同时最小化指标失真，每个人重建表面每一点皮质厚度的都能被测量到。表面被分配到不同的感兴趣区域(regions of interest，ROIs)。皮质表面模型手动审查和编辑以确保准确性。根据标准、客观规则，包括纠正错误以移除非脑部区和皮质带相邻的包含皮质白质低信号，执行最小化编辑。由超过10年经验的神经解剖学专家按照背对背法进行图像定性审查和编辑，分析。厚度测量5个先验被选择的ROIs并计算，显示AD早期萎缩性改变，包括：内嗅皮层，额叶皮层，顶下小叶，下质和中颞叶皮层和后扣带皮层。这些ROIs被样本花分到每个半球(图1)。颅内总体积(total intracranial volume，TIV)用来做计算大脑尺寸的可能差异的参考。

1.5 统计学方法采用SPSS11.0统计软件包进行统计分析，计量资料用均数±标准差()表示，组间比较使用多个样本均数比较的方差分析方法(ANOVA)。计数资料的结果采用卡方(χ2)检验。对数线性回归模拟分析数据的线性趋势，以P＜0.05为有显著性差异。

表1 研究开始时研究对象的形态学和临床特征

2 结 果

2.1 研究结束的一般情况研究结束时，脑萎缩NL组共计70例发生AD，而NL组仅10例发生AD(χ2=16.2，P=0.000)。见表3。

2.2 研究结束时MRI显示组间差异见表2。在眶额皮质差异最为明显(OFC，9%，p=0.004)，左半球的内嗅皮层(EC、6%，p=0.028)和后扣带回皮层(PCC)，4%，p=0.05)差异也十分显著，右半球PCC的线性趋势(3%，p=0.11)。在左OFC(8%，p=0.001)，EC(7%，p=0.034)和PCC(4%，p=0.041)，和右PCC趋势(4%，p=0.10)组间差异最为明显。

表2 研究结束时研究对象的神经心理测试特征

表3 不同研究组区域MRI厚度

图1 3D代表目前研究的 ROIs（只显示右半球）。所有ROIs在横向和和内侧表面的灰质（底部）可见（上）

3 讨 论

在年轻到中年这个年龄段的研究对象中，脑萎缩NL组皮质变更薄，脑萎缩更显著。AD关键区域相比其他脑区变化更明显。这些变化局限于左半球的大脑区域，并在OFC，EC和PCC最为明显。这些结果是独立的，与可能危险因素如年龄、性别、教育、载脂蛋白基因型，家族史，以及体重指数、胰岛素抵抗和高血压无关[5]。

MRI生物标记在左大脑半球比右大脑半球明显，OFC，EC和PCC最为显著。先前MRI 研究已经表明这些AD易损区萎缩性改变，尤其是左半球，与记忆障碍进展和痴呆的风险增加[6]。已知在AD患者脑萎缩和出现临床症状之间的关系[2-3]。我们的数据表明，病理AD过程导致在正常的认知阶段神经元损失。此外能观察到新的关于脑萎缩与APOE基因位点之间的联系，APOE4基因型有更大的ROI厚度[7]。APOEε4基因型是迟发性的AD的风险因素，增加老年脑萎缩的风险[7]。而且APOE4基因型的饮食可能对脑萎缩有更大的影响[7]。各种相关研究，包括脑萎缩NL者体内的复合维生素b族维生素，抗氧化剂，维生素D，和多不饱和脂肪酸[5-7]，这些都是已知的神经保护作用的因素，影响脑部抗氧化、抗炎和炕低聚反应功能。我们的发现增加的皮质变薄的证据，提供了可能的病理生理的临床资料。此外，我们所有的受试者实验室值在正常范围内，这使得进一步支持本研究的观察数据。

本研究显示，脑萎缩NL者发生AD风险明显增加，在左大脑半球比右大脑半球明显，OFC，EC和PCC最为显著。随着对AD认识和实践的进一步深入，对脑萎缩NL者行早期干预措施是必要的，从血管保护[8]、饮食护理及其他方面入手，能减少这类人群罹患AD的风险。

1. Knopman DS， Jack CR Jr， Wiste HJ， et al. Selective worsening of brain injury biomarker abnormalities in cognitively normal elderly persons with β-amyloidosis[J]. JAMA Neurol.,2013,70(8)：1030-8.

2. Fletcher E， Raman M，Huebner P， et al. Loss of fornix white matter volume as a predictor of cognitive impairment in cognitively normalelderly individuals[J]. JAMA Neurol.,2013,70(11)：1389-95.

3. Grothe M Heinsen H，Teipel S. Longitudinal measures of cholinergic forebrain atrophy in the transition from healthy aging toAlzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging.,2013,34(4)：1210-20.

4. Teipel SJ, Grothe M, Lista S, et al. Relevance of magnetic resonance imaging for early detection and diagnosis of Alzheimer disease[J]. Med Clin North Am.,2013,97(3):399-424.

5. Grothe M, Heinsen H, Teipel S. Longitudinal measures of cholinergic forebrain atrophy in the transition from healthy aging toAlzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging.,2013,34(4):1210-20.

6. 高旭红,赵海花,赖红,等.阿尔茨海默病模型大鼠海马结构Akt磷酸化与caspase 3表达的相关性研究[J].解剖学研究,2011,33（6）：401-404.

7. Sharma S, Moon CS, Khogali A, et al. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update)[J]. Neurochem Int.,2013,63(3):201-29.

8. 王玉红,沈钧康,刘春风,等.帕金森病患者脑灰质核团T2弛豫时间的初步研究[J].医学影像学杂志,2010,20(1): 9-13.

(本文编辑:谢婷婷)

MRI Assessment of Brain Atrophy NL Individual Risk of Alzheimer's Disease

NIE Zhong, WANG Jian． Henan University of Science and Technology, the First Affiliated Hospital Image Center

ObjectiveMRI assessment cognitively normal brain atrophy (NL) individual risk of alzheimer's disease．MethodsFrom January 2009 to January 2010, the neurology department a total of 520 cases of hospital NL individual line longitudinal brain MRI imaging． 320 cases of brain atrophy NL, NL is 200 cases． At the end of the study of two groups of entorhinal cortex, back in under the roof, temporal lobe, orbitofrontal cortex and cingulate cortex and after intracranial volume by MRI study．ResultsThe research at the end of the AD NL group a total of 70 cases of brain atrophy, and NL group only 10 cases of AD (chi-square=16．2, P=16．2)． The most obvious difference in the orbitofrontal cortex (OFC, 9%, p=0．004), the left hemisphere of the entorhinal cortex (EC, 6%, p=0．028), and after the cingulate cortex (PCC), 4%, p=0．05) is also very significant difference, the right hemisphere linear trend of PCC (3%, p=0．11)． In the left OFC (8%, p=0．001), EC (7%, p=0．034) and the PCC (4%, p=0．041), and the right trend of PCC (4%, p=0．10) the most obvious difference between the groups．ConclusionBrain atrophy NL significantly increased risk of AD, in the left hemisphere than in the right hemisphere, OFC, EC and PCC is most significant．

Magnetic Resonance Imaging (MRI); Brain Atrophy NL; Alzheimer's Disease; Risk

R651.1

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2015.06.001

2015-05-09

王 健