逍遥散加丹参和鳖甲联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床疗效

张 清

海南省中医院脾胃肝病科，海南 海口 570203

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种难治性传染病，且呈全球性流行，危害极大，已成为重大的公共卫生问题[1]。2002年全国乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）流行病学调查显示，我国是HBV感染的高流行区，目前全国HBsAg阳性者约1.2亿人，CHB患者约为3000万人，而海南省天气潮湿，适合HBV的滋生、传播，已是全国乙肝高发区域，其发病率约为1.55%[2]。肝纤维化是CHB转化为肝硬化的必由之路，严重影响预后，如何控制和逆转肝纤维化是临床关注的热点问题，目前单纯采用化疗药尚未获得理想的疗效，而采用包括抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等在内的中西医综合治疗越来越获得患者及医务人员的青睐[3-4]。本研究采用逍遥散加丹参、鳖甲联合恩替卡韦的方法，探讨其对CHB肝纤维化的临床疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月～2013年1月海南省中医院收治的CHB肝纤维化患者98例，病例诊断符合2002年中华肝脏病学会推荐的《肝纤维化诊断及疗效评估共识》[5]制订的标准。按入院先后顺序将患者随机分为观察组和对照组，各49例，其中观察组男29例，女20例；年龄 35～72 岁，平均（45.8±15.4）岁；病程 5～11 年，平均（7.2±2.8）年。对照组男 26例，女 23例；年龄 32～76 岁，平均（48.4±13.6）岁；病程 3～13 年，平均（6.8±2.2）年。两组患者性别构成、年龄、病程等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

①急性HBV感染超过6个月仍HBsAg阳性，HBV DNA＞105copies/mL。②血清ALT持续或反复升高（＞80 U/L），或血浆白蛋白降低，或球蛋白升高，或胆红素升高等，或肝组织学检查有肝炎病变。③透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）4项肝纤维化指标中至少2项异常；肝脏硬度测定（LSM）：7.4～17.4 kPa。④能理解和签署知情同意书者。⑤排除病毒性肝炎重叠感染患者、妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 方法

两组患者先采用静滴复方甘草酸苷注射液、还原型谷胱甘肽注射液等常规基础治疗。对照组：在常规治疗基础上服用抗病毒药物恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：国药准字H20052237）0.5 mg，1次/d，口服，30 d为1个疗程。观察组：在对照组基础上应用逍遥散加减方进行治疗，中药汤剂组方如下：柴胡 15 g、当归 10～15 g、白术 20～30 g、白芍 15～20 g、茯苓 15～20 g、炙甘草 10 g、薄荷 10 g、生姜 2～3 片、丹参30 g、鳖甲20 g。加减：①若恶心呕吐较甚者加半夏、陈皮、砂仁、旋覆花以和胃降逆止呕；②腹胀、纳差较甚者，加陈皮、山楂、麦芽、厚朴等理脾助运；③若兼夹黄疸、口干口苦、舌苔黄腻等湿热症，加茵陈、大黄、滑石、车前子、蒲公英等清利湿热；④若右胁隐痛或刺痛，舌紫暗或见瘀点，加延胡索、丹参、郁金等理气化瘀止痛；⑤若伴口干、心烦、头晕、失眼、舌红少苔、脉细弦等阴虚证者，合一贯煎以养阴柔肝。上方中药水煎服，每日1剂，分2次温服，30 d为1个疗程。两组患者疗程均为半年，其中观察组加味逍遥散服3个月后停服，继续服西药治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 肝纤维化指标 ①血清学指标：于治疗前和治疗后6个月采用放射免疫法（RIA）检测血清肝纤维化指标：HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ。②肝脏硬度指标：于治疗前和治疗后6个月采用法国ECHOSENS公司FibroScan检测仪进行LSM检测[6]。

1.4.2 肝功能指标 于治疗前和治疗后6个月采用日立7600型全自动生化分析仪检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）等。

1.4.3 乙型肝炎病原学指标 采用美国ABI 7300荧光分析仪定量测定HBV DNA，采用日本SANYO公司AU2700生化仪检测患者ALT水平，采用德国cobase-601电化学化工分析仪测定乙肝五项，计算血清HBV DNA转阴率、HBeAg转换率、HBsAg阴转率以及ALT复常率。

1.4.4 生活质量评估 采用美国波士顿健康研究所设计的生活质量评价量表（SF-36），包括生理功能、生理职能、情感角色、生命活力、躯体疼痛、社会功能、总体健康、心理健康8个评价因子[7]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能变化情况比较

两组患者组内治疗前后血清 ALT、AST、TBIL、ALB水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且观察组患者治疗后ALT的改善显著优于对照组（P＜0.05），而两组 AST、TBIL、ALB 组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表 1。

表1 两组治疗前后肝功能变化情况比较（）

表1 两组治疗前后肝功能变化情况比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；TBIL：总胆红素；ALB：白蛋白

组别 ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）对照组（n=49）治疗前治疗后观察组（n=49）治疗前治疗后114±29 53±12*79.2±30.8 40.3±13.9*45.1±11.4 19.6±5.9*32.5±9.9 40.3±11.7*120±24 28±7*△84.5±34.2 36.7±12.5*46.7±9.2 15.6±5.6*33.4±11.8 39.2±10.4*

2.2 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况比较

两组患者组内治疗前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且观察组治疗后肝纤维化指标改善显著优于对照组（P＜0.05）。同时两组患者组内治疗前后LSM比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者治疗后LSM改善情况显著优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况比较（）

表2 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；HA：透明质酸；LN：层黏蛋白；PC-Ⅲ：Ⅲ型前胶原肽；C-Ⅳ：Ⅳ型胶原；LSM：肝脏硬度测定

组别 HA（ng/mL）LN（ng/mL）PC-Ⅲ（ng/mL）C-Ⅳ（ng/mL）LSM（kPa）对照组（n=49）治疗前治疗后观察组（n=49）治疗前治疗后295±67 174±52*171±39 134±33*170±44 106±29*120±29 82±19*16.2±5.3 10.5±3.6*284±58 93±37*△178±41 76±19*△165±36 64±12*△127±26 59±12*△16.9±4.8 5.2±3.1*△

2.3 两组治疗后乙肝病原学指标变化情况比较

治疗后，观察组HBV DNA转阴率、HBsAg阴转率与ALT复常率均显著高于对照组 （P＜0.05），而两组HBeAg转换率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗后乙肝病原学指标变化情况比较[n（%）]

2.4 两组治疗后SF-36生活质量量表评分比较

两组患者治疗前SF-36量表各维度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者SF-36量表各维度评分较治疗前显著提高（P＜0.05），且观察组患者增加幅度更大（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

根据原卫生部发布的 《2006年全国乙型肝炎流行病学调查报告》显示：我国HBsAg携带率为7.18%，由此推算，我国约有9300万慢性HBV感染者，其中CHB患者约2000万例[8]。黄春蓉等[9]采用聚类分析方法对我国2004～2007年各省市乙型肝炎的年平均发病率进行分析，得到我国乙肝高发地区为西北两省（甘肃、青海），年平均发病率为213.49/10万～218.41/10万；中发地区为西部6省市（宁夏、新疆、内蒙古、重庆、四川、陕西）、中部4省市（河南、山西、湖北、海南）以及东部2省市（广东、福建），年平均发病率为88.19/10万～153130/10万。曾雪霞等[10]研究表明，目前海南省1～59岁人群HBV感染率为40.8%，HBsAg携带率为8.4%，人群中有乙肝疫苗免疫史者占45.4%，其中1～4岁和5～14岁HBV感染率为3.7%和20.6%，HBsAg携带率分别为 1.1%和 4.04%，15～59岁人群HBV感染率和HBsAg携带率分别为65.9%和13.5%。城市人群HBV感染率、HBsAg携带率远低于农村，且农民、工人HBV感染率、HBsAg携带率高于其他职业人群。

表4 两组治疗后SF-36生活质量量表评分比较（分，）

表4 两组治疗后SF-36生活质量量表评分比较（分，）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 生理功能 生理职能 情感角色 生命活力 躯体疼痛 社会功能 总体健康 心理健康对照组（n=49）治疗前治疗后观察组（n=49）治疗前治疗后50.4±8.1 62.1±11.0*50.9±8.4 62.5±8.3*41.1±4.9 54.2±10.8*47.9±10.0 66.5±15.0*29.1±7.8 43.1±11.8*40.6±6.5 58.3±7.0*48.0±8.2 60.2±9.6*45.7±5.9 65.5±8.9*50.8±8.6 72.3±9.9*△51.2±7.9 73.2±11.2*△42.1±7.7 74.4±9.6*△48.4±9.8 81.0±12.2*△28.2±8.1 60.7±10.6*△41.4±6.6 75.3±8.4*△46.7±8.5 70.8±10.3*△46.6±6.0 81.2±9.4*△

CHB是由HBV引起的一种难治性传染病，由于遗传、年龄、免疫力、病史等原因引起肝细胞病理损伤，逐步进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。肝纤维化是CHB演变为肝硬化的必经阶段，其形成机制主要是由于肝脏细胞外基质合成与代谢失衡，导致其过度沉积所致[11]。对于肝纤维化的临床诊断，可用肝组织活检、腹部B超及FibroScan检测等措施。作为诊断肝纤维化的金标准——肝组织活检由于为有创操作且有其自身的局限性而难以普及，腹部B超对肝硬化只能定性诊断而难以准确判断病情严重程度，肝纤维化血清指标（HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ）及 FibroScan 检测值与肝纤维化程度有良好的相关性，且创伤性小，可量化，操作方便，灵敏度高，可作为目前评估肝病患者肝纤维化进展情况的重要指标[12-13]。

抗病毒治疗是CHB的根本治疗方法已成为共识。很多研究结果显示，持续高水平的HBV复制是CHB患者发展成为肝硬化和肝癌的高危因素，而有效的抗病毒治疗可减少肝硬化和肝癌的发生率。目前国际上公认的CHB抗病毒药物有核苷（酸）类药物与干扰素，而我国市场上常见的核苷（酸）类药物有拉米夫定和恩替卡韦等[14]。恩替卡韦是美国食品药品监督管理局（FDA）2005年批准的新的抗HBV药物，化学名为 2-氨基-9-[（1S，3R，4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物，该药为鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸化后转化为具有活性的三磷酸盐形式，通过抑制HBV-DNA多聚酶的启动、抑制前基因组信使RNA的负链逆转录、抑制HBV-DNA正链的合成，从而抑制HBV多聚酶和逆转录酶。但长期临床应用发现，单用恩替卡韦抗肝纤维化作用有限，不少治疗患者最终仍然发展为肝硬化甚至肝癌[15]。

CHB由感染HBV所致，中医认为其病因病机为情志抑郁，饮食所伤，外感“邪毒”之气，肝病日久传脾，肝脾受损，脏腑失调，故临床上“肝郁脾虚”证最为常见，《金匮要略》“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。具有疏肝解郁、健脾养血之功效的代表方逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，是由柴胡、当归、白术、白芍、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜等组成的中药汤剂，方中柴胡为君药，疏肝解郁使肝气得以条达，当归、白芍为臣药，养血柔肝补肝，三药配合补肝体而助肝用，配伍入脾之茯苓、白术健脾益气，生化有源，少许生姜、薄荷为佐，助本方之疏散条达，炙甘草为使者，助健脾并调和诸药，加入丹参、鳖甲活血化瘀，软坚散结，诸药合用使肝郁得舒，血虚得养，脾虚得补[16]。临床研究表明[17-20]，中西医结合治疗CHB患者肝纤维化有着非常明显的优势，与单纯中医或西医治疗相比，其优势主要表现在中西医结合综合治疗将两种医学理论有机融合，优势互补，强调抗病毒、免疫调节、保肝护肝和抗纤维化的综合性，通过特殊途径和手段，将药效和疗效作用于不同的病毒复制靶位，并进行适当免疫调节，可清除病毒，打破免疫耐受，又可有效破坏病毒复制模板活性和复制能力，是取得显著疗效的关键。

本研究通过对98例CHB肝纤维化患者进行对比研究，结果显示观察组患者治疗后肝纤维化指标（HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LSM 值） 较对照组显著降低，提示逍遥散不仅能有效恢复肝功能，也能显著抑制肝内胶原蛋白合成，促进其分解，对于阻止CHB肝纤维化的进展延缓肝硬化的形成具有重要作用；观察组HBV DNA转阴率、HBsAg阴转率与ALT复常率均显著高于对照组，考虑与逍遥散提高细胞免疫功能，调节机体异常的免疫功能有关；观察组治疗后生存质量显著优于对照组，说明联合采用抗病毒治疗和抗肝纤维化治疗能显著提高患者生存质量。

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