血浆置换及静脉注射免疫球蛋白治疗格林巴利综合征临床研究

王 丹，郭珍立，任 敏，曾可斌

（1.湖北省新华医院神经内科，武汉430015；2.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

血浆置换及静脉注射免疫球蛋白治疗格林巴利综合征临床研究

王 丹1，郭珍立1，任 敏2，曾可斌2

（1.湖北省新华医院神经内科，武汉430015；2.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

目的对比研究小剂量血浆置换（SVP）、大剂量血浆置换（LVP）及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗格林巴利综合征（GBS）的临床效应。方法对重庆医科大学附属第一医院2008年6月至2014年6月收治的75例GBS住院患者，根据患者自愿选择及血浆来源分为SVP组（41例）、LVP组（8例）和IVIG（26例）进行治疗，并对患者的临床资料、疗效及不良反应进行分析比较。结果SVP、LVP、IVIG组总有效率分别为90.2%、87.5%、92.3%，三组比较，差异无统计学意义（χ2=0.91，P=0.186），但SVP组住院时间较长，LVP组不良反应发生率较高，三组患者住院时间、不良反应发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论SVP、LVP和IVIG都是目前治疗GBS的有效方法，早期治疗可以明显改善预后。三者疗效无显著差异。

血浆置换； 免疫球蛋白类； 输注，静脉内； 格林-巴利综合征； 自身免疫疾病； 多发性神经根神经病

格林巴利综合征（GBS）是一种获得性自身免疫性疾病，是以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的周围神经疾病，经典型GBS称为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP），临床表现为急性对称性弛缓性肢体瘫痪。可导致轴突损害、自主神经功能紊乱、呼吸衰竭等。GBS的年发病率为0.4/ 10万～4.0/10万，大多数文献报道年发病率为1/10万～2/ 10万，可发生于任何年龄，男性多发[1]。发病率因年龄、地域、诊断标准而不同。随着世界范围内的脊髓灰质炎的普遍减少，GBS成为急性迟缓性瘫痪的最常见病因。GBS通常伴有前驱感染，如上呼吸道感染或肠道感染，其中最常见的是空肠弯曲杆菌感染。有极少数病例是由疫苗引起，如麻疹疫苗、破伤风疫苗、狂犬病疫苗等。自1916年Guillain等首次报道GBS以来，其诊断仍然困难。其主要累及运动神经，有时会伴有感觉或自主神经的损害。通常由双侧下肢相对称的无力开始逐渐进展，可伴有深反射的减退或缺失。尽管该病可治，但其死亡率和致残率仍高，约20%病例有严重后遗症[2]。尽管大部分（约75%）GBS患者运动功能恢复良好（可独立行走）[3]，但GBS对患者的生活、工作、社会活动、生活质量的影响从发病起至少持续2～6年或更长[4]。

血浆置换和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是治疗GBS的重要方法之一[5]。本研究拟比较小剂量血浆置换（SVP）、大剂量血浆置换（LVP）及IVIG治疗GBS的临床效应，分析其各自的优、缺点。

1 资料与方法

1．1 一般资料 75例患者均为2008年6月至2014年6月重庆医科大学附属第一医院神经内科住院患者，其中男42例，女 33例；年龄 16～80岁，平均（42.0±21.3）岁；均符合中华神经科杂志编委会2010年制订的GBS诊断标准[6]。所有患者均为急性起病，急性期病情进展在4周以内，四肢对称性弛缓性瘫痪，腱反射减弱或消失，可伴有颅神经麻痹和（或）呼吸肌麻痹及感觉障碍，可有脑脊液蛋白、细胞分离。发病前有上呼吸道和（或）消化道感染史或疫苗接种史。75例患者的一般资料分析包括年龄、性别、前驱感染、神经功能损害情况、开始使用血浆置换或IVIG治疗时间等。将所有患者按照自愿选择及血浆来源分为SVP组（41例）、LVP组（8例）和IVIG组（26例），三组患者入院时一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组GBS患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者常规采用B族维生素营养神经、物理康复、防治基础疾病、预防感染等治疗。（1）SVP组：静脉采血400 mL，于血库行血浆分离，废弃患者血浆，血细胞经生理盐水稀释后回输患者，然后输同型异体新鲜冰冻血浆200 mL（加地塞米松5～10 mg以防过敏），隔天1次，5次为1个疗程。根据病情分别给予1～5个疗程治疗。（2）LVP组：根据患者体质量（kg）、血细胞比容制订血浆置换量（按40 mL/kg计算），即每次置换容量约2 L，置换次数根据病情及耐受情况而定，每2～3天1次，共1～3次。置换过程中严密监测血压等生命指征变化，及时调整置换速度及补液速度，保持出入量平衡，血浆置换液为4%清蛋白溶液。（3）IVIG组：静脉给予大剂量人血免疫球蛋白（成都蓉生药业，批号：川20100282）0.4 g/（kg·d），连用5 d。

1.2.2 疗效判断

1.2.2.1 神经功能缺损评分 采用Hughes评分：0分为正常；1分为症状、体征轻微；2分为自行行走；3分为不能行走5 m，需帮助；4分为卧床；5分为需要辅助呼吸；6分为死亡。分析比较三组患者入院、出院时神经功能缺损评分。

1.2.2.2 疗效评定 （1）治愈：四肢肌力恢复正常，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹症状消失，四肢肌力达Ⅳ级以上；（2）显效：肢体肌力提高1～3级，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹症状基本消失，四肢肌力达Ⅳ级以上；（3）有效：四肢肌力提高1～2级，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹症状明显好转；（4）无效：症状、体征无改善或死亡。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.2.3 其他临床指标分析 分析比较三组患者平均住院时间、不良反应发生率等。

1．3 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组GBS患者疗效比较 SVP、LVP、IVIG组患者总有效率分别为90.2%、87.5%、92.3%，三组比较，差异无统计学意义（χ2=0.91，P=0.186），见表2。

表2 三组GBS患者疗效比较[n（%）]

2.2 三组GBS患者其他临床指标比较 SVP组患者平均住院时间较LVP组和IVIG组更长，不良反应发生率较SVP组和IVIG组高，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中最常见的不良反应是过敏反应、心脑血管症状、低血压性休克和枸橼酸盐中毒反应。三组出院时Hughes评分与入院时比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），神经功能缺损较治疗前有明显改善，但出院时三组间Hughes评分比较，差异无统计学意义（t=0.188，P=0.068），见表3。

表3 三组GBS患者其他临床指标比较

3 讨 论

GBS是一种急性炎症性自身免疫性疾病，临床表现为急性进展性对称性四肢迟缓性瘫痪、反射减弱或消失、伴或不伴感觉障碍及颅神经损害。病因与发病机制目前尚未完全阐明，普遍认为GBS是一种自身免疫疾病。分子模拟学说认为病原体某些成分的结构与周围神经的组分相似，机体发生错误的免疫识别，自身免疫性T细胞及自身抗体对周围神经组分进行免疫攻击，导致周围神经脱髓鞘。最近研究表明特异性抗神经节苷脂抗体水平与GBS的严重程度有关[7]，可能的机制是病原菌含有与神经节苷脂结构相似的脂多糖[8]。有多种自身抗体已经在不同类型GBS患者中被检测出来。抗神经节苷脂抗体GQ1b在大多数AIDP患者中都有发现，其作用于神经、肌肉连接处，影响递质的释放[9]。而抗 GM1、GD1a和GD1b抗体则可能在轴突变性患者中较多。通常认为这些抗体产物是在感染（如空肠弯曲杆菌）后分子模拟作用产生的，在某些患者中这些抗体通过分子模拟与一个或多个足细胞膜表面抗原发生反应。选择性损害外周神经后可能会导致沉着在上皮下的抗原释放，各自的抗体与其结合，导致原位免疫复合物的形成。最后形成的循环免疫复合物包含一个或多个神经元抗原可能会沉着在上皮下区域[10]。

本研究通过分析近年来收治的75例GBS患者使用SVP、LVP及IVIG的疗效，其总有效率较高，均在85.0%以上，且三者之间疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。三组治疗后的Hughes评分均值较治疗前降低，可见神经功能缺损有所改善，但三组之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），即三者均有效，且效果相当。SVP、LVP、IVIG组患者平均住院时间分别为（26.2±9.0）、（20.0±13.4）、（20.9±9.2）d，可见在住院时间上SVP组相对其他两组更长；SVP、LVP、IVIG组不良反应发生率分别为9.8%、75.0%、7.7%，LVP组不良反应发生率显著高于其他两组，其中最常见的是过敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹及严重的过敏性休克，给予抗过敏治疗可缓解，另外还有枸橼酸盐中毒反应包括四肢末端麻木、面部麻木，恶心、呕吐等症状，给予静脉注射葡萄糖酸钙溶液并减慢血浆置换速度可迅速缓解，心脑血管症状（表现为心悸、胸闷、气促、恶心、心率增快和一过性血压降低），减慢置换速度多可缓解[11]。IVIG组患者不良反应轻微，主要是输注过程中可能会有感染发生，严重不良反应如休克、肾衰竭等几乎没有[12]。

血浆置换最早在1978年开始应用，而且随机性试验表明其效果显著，随后其成为治疗的“金标准”，其他方法都与其进行比较。AIDP和实验性的自身免疫性神经炎的相似性表明，GBS的发病机制可能是T细胞介导的巨噬细胞伴随的脱髓鞘作用。这种自身免疫的病因学说是免疫治疗的依据，通过血浆置换清除了自身抗体形成的血管内外浓度梯度，促使血管外抗体向血管内转运。LVP是快速清除血管内自身抗体的方法，SVP通过小量多次将患者的血浆和红细胞分离后，弃去血浆保留红细胞，从而清除血管内抗体及其产物。通过综合近年来的随机试验结果表明血浆置换可以促进患者康复，改善1年内的预后，而且不增加病死率或反向事件[13]。

IVIG是从1988年开始用于治疗GBS的，1992年第1个随机对照试验表明IVIG和血浆置换的疗效相当。IVIG治疗GBS的机制则是通过阻断内源性[14]和外源性[15]抗体产物，从而阻止免疫复合物的形成及在神经元的沉着，阻止脱髓鞘作用的发生。IVIG的规范化治疗是 0.4 g/（kg·d），连续使用5 d。Créange等[13]的研究表明使用3 d的效果是轻微的，没有使用6 d的效果明显。5 d连续静脉注射甲泼尼龙可以促进康复，但是口服4周及以上会使康复延迟。

综上所述，3种免疫治疗方法有各自的优缺点，SVP更耗费时间和人力，但是比较经济实惠，而且血流动力学方面的不良反应小。IVIG治疗5 d就可以完成，血流动力学并发症很少，但是费用昂贵。LVP的治疗时间和费用介于前二者之间，缺点是不良反应及并发症较多。本研究中75例患者的治疗方式是在神经内科医生的指导下根据患者的病情、经济条件由患者自主选择的，其中SVP组患者人数较多，考虑与经济条件和血浆来源限制有关。LVP患者较少，主要原因是血库血量供应不足，也不能忽视心血管方面不良反应和医疗费用高等因素的影响。因此本研究的不足是样本量不均等，LVP组样本量小，有待后续进一步增大样本量进行研究。

从本研究结果看出，GBS患者采用SVP治疗较多，且疗效较好，但是因为比较耗时，对于病情进展快、呼吸麻痹严重的患者仍应该选择LVP或IVIG治疗。虽然GBS是一种自限性疾病，不采取治疗有可能缓解，但是其高峰期的病死率和致残率仍高。因此，GBS患者诊断明确后应尽早采取有效的治疗方式，可以明显改善预后。

总之，SVP、LVP、IVIG都是治疗GBS有效的方法，医生应根据患者的病情严重程度、年龄、基础疾病等一般情况及经济条件等综合考虑，为患者选择合适的治疗方案。

[1]Haber P，Sejvar J，Mikaeloff Y，et al.Vaccines and Guillain-Barré syndrome[J].Drug Saf，2009，32（4）：309-323.

[2]Meythaler JM.Rehabilitation of Guillain-Barré syndrome[J].Arch Phys Med Rehabil，1997，78（8）：872-879.

[3]Amatya B，Khan F，Whishaw M，et al.Guillain-Barré syndrome：prevalence and long-term factors impacting bladder function in an Australian community cohort[J].J Clin Neurol，2013，9（3）：144-150.

[4]Khan F，Pallant JF，Ng L，et al.Factors associated with long-term functional outcomes and psychological sequelae in Guillain-Barre syndrome[J].J Neurol，2010，257（12）：2024-2031.

[5]Hughes RA，Swan AV，Raphaël JC，et al.Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome：a systematic review[J].Brain，2007，130（Pt 9）：2245-2257.

[6]崔丽英，浦传强，胡学强.中国吉兰-巴雷综合征（格林巴利综合征）诊治指南[J].中华神经科杂志，2010，43（8）：583-586.

[7]Lardone RD，Yuki N，Odaka M，et al.Anti-GM1 IgG antibodies in Guillain-Barré syndrome：fine specificity is associated with disease severity[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81（6）：629-633.

[8]王英，韩文红，崔建辉.78例格林-巴利综合征的临床分析[J].中华全科医学，2012，10（9）：1418-1419.

[9]Chiba A，Kusunoki S，Obata H，et al.Serum anti-GQ1b IgG antibody is associated with ophthalmoplegia in Miller Fisher syndrome and Guillain-Barré syndrome：clinical and immunohistochemical studies[J].Neurology，1993，43（10）：1911-1917.

[10]Glassock RJ.The pathogenesis of idiopathic membranous nephropathy：a 50-year odyssey[J].Am J Kidney Dis，2010，56（1）：157-167.

[11]吴炜，肖玉，王志敏，等.血浆置换在神经内科自身免疫性疾病临床治疗中的不良反应分析[J].中国输血杂志，2012，25（10）：1073-1076.

[12]Filippone EJ，Kanzaria M，Bell R，et al.Secondary membranous nephropathy associated with guillain-barré syndrome[J].Case Rep Nephrol Urol，2013，3（1）：34-39.

[13]Créange A，Bélec L，Clair B，et al.Circulating transforming growth factor beta 1（TGF-beta1）in Guillain-Barré syndrome：decreased concentrations in the early course and increase with motor function[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，64（2）：162-165.

[14]Lehmann HC，Hartung HP，Hetzel GR，et al.Plasma exchange in neuroimmunological disorders：part 2.Treatment of neuromuscular disorders[J]. Arch Neurol，2006，63（8）：1066-1071.

[15]Gold R，Stangel M，Dalakas MC.Drug Insight：the use of intravenous immunoglobulin in neurology——therapeutic considerations and practical issues[J].Nat Clin Pract Neurol，2007，3（1）：36-44.

Clinical study on plasmapheresis and intravenous immunoglobulin in treating Guillain-Barre syndrome

Wang Dan1，Guo Zhenli1，Ren Min2，Zeng Kebin2
（Department of Neurology，Hubei Provincial Xinhua Hospital，Wuhan，Hubei 430015，China；2.Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo compare the clinical effects of small dose of plasma exchange（SVP），high-dose plasma exchange（LVP）and intravenous immunoglobulin（IVIG）in treating Guillain-Barre syndrome（GBS）.Methods75 GBS inpatients in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from June 2008 to June 2014 were randomly assigned to the SVP group（41 cases），LVP group（8 cases）and IVIG group（26 cases）according to the voluntary choice and plasma sources.Then the clinical data，efficacy and adverse reactions in 3 groups were analyzed.ResultsThe total effective rates in the SVP group，LVP group and IVIG group were 90.2%，87.5%and 92.3%respectively，the differences were not statistically significant（χ2=0.91，P= 0.186），but the SVP group had longer hospitalization duration and the LVP group had higher occurrence rate of adverse reactions，the hospitalization duration and the occurrence rate of adverse reactions had statistical difference among 3 groups（P＜0.05）.ConclusionSVP，LVP and IVIG all are the effective way for treating GBS at present.Early treatment can significantly improve the prognosis.The three kinds of therapy have no significant difference in the curative effects.

Plasma exchange； Immunoglobulins； Infusions，intravenous； Guillain-Barre syndrome； Autoimmune diseases； Polyradiculoneuropathy

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.006

A

1009-5519（2015）20-3062-03

2015-05-21）

王丹（1985-），女，湖北黄石人，硕士研究生，主要从事神经内科临床工作；E-mail：wangdanker@163.com。

曾可斌（E-mail：zkebin2008@aliyun.com）。