45,X/46,XY性腺发育不全合并卵巢肿瘤2例

董红 欧榕琼 欧阳颖 梁立阳

综合病例报告

45,X/46,XY性腺发育不全合并卵巢肿瘤2例

董红 欧榕琼 欧阳颖 梁立阳

45,X/ 46,XY是一种少见的染色体异常导致性腺发育不全的疾病。因含有发育不良的性腺组织，故发生性腺母细胞瘤的风险增加。该文报道了2例染色体核型为45,X/46,XY的性腺发育不全合并卵巢肿瘤患儿资料。2例患儿均表现为幼稚外阴，乳房不发育，阴毛无或稀少；实验室检查卵泡刺激素、黄体生成素均明显高于正常水平，B超示条索状子宫、双侧卵巢显示不清；病理活组织检查均发现性腺母细胞瘤。明确诊断后,2例患儿均在腹腔镜下行双侧性腺切除，随访至撰稿日未见肿瘤复发或转移。该2例的诊治经过提示，性腺发育不全可合并性腺母细胞瘤，应引起临床重视。

45,X/ 46,XY;性腺发育不全；卵巢性腺母细胞瘤

45,X/ 46,XY是一种少见的染色体异常导致性腺发育不全的疾病，因含有发育不良的性腺组织，故其发生性腺母细胞瘤的风险增加。有文献报道，其卵巢性腺母细胞瘤的发生率约为30%[1]。本文总结了2例45,X/ 46,XY合并卵巢性腺母细胞瘤的临床资料，旨在提高临床医师对该病的认识，现报告如下。

病例资料

例1患儿女，17岁。因身材矮小、原发性闭经于2010年10月5日就诊。10年前发现患儿身高增长较同龄儿童缓慢，年身高增长<5 cm。至今无第二性征发育。无阳性家族史，母孕史正常。体格检查：身高142 cm，体质量32 kg。轻度肘外翻，后发际低，眉毛头发浓密。双乳B1(幼儿型)，阴毛PH1(无)，外阴幼稚女性外观，双侧腹股沟未扪及睾丸。血清激素检测：卵泡刺激素(FSH)74 U/L(参考正常值范围1～5.78 U/L)，黄体生成激素(LH)11.0 U/L(参考正常值范围1.4～5.0 U/L)，雌二醇73.2 pmol/L(参考正常值范围0～190 pmol/L)，睾酮0.91 nmol/L(参考正常值范围0～0.7 nmol/L)，TSH 2.24 mU/L(参考正常值范围0.64～6.72 mU/L)。骨龄：女性11～12岁。B超检查示：见一条索状低回声，63 mm×5 mm×12 mm，考虑条索状子宫；双侧卵巢显示不清。染色体核型分析：45,X[35]/46,XY[65](外院，无原始资料)，荧光原位杂交(FISH)示SRY基因(+)，见图1A。诊断为45,X/46,XY性腺发育不全。向患者交代病情并告知发生性母细胞瘤的风险，经其同意后行腹腔镜下双侧性腺切除及病理活组织检查(活检)。术中见子宫发育不良、条索状输卵管组织，伞部结构可见。术后活检报告示左侧输卵管组织及少许卵巢间质；右侧输卵管组织及少量卵泡组织，可见性母细胞瘤。考虑患儿就诊时骨龄为11岁，尚有生长潜能，先切除性腺后予重组人生长激素(rhGH)治疗2年，身高增至151 cm。2年后予性激素替代治疗，促进第二性征发育。随访2年余无肿瘤复发或转移。

例2患儿女，4岁10月。因身材矮小于2014年7月29日就诊。患儿母亲孕2产2，患儿为第2胎，足月顺产，无窒息抢救史，出生时体质量1.9 kg，身长45 cm。1年前发现身高较同龄儿童偏低，无运动及智力障碍。无阳性家族史，母孕史正常。体格检查：身高97 cm，体质量11.5 kg。外阴幼稚女性外观，双乳B1，阴毛PH1。血清激素检测结果：FSH 3.5 U/L(参考正常值范围1～5.78 U/L)，LH<0.1 U/L(参考正常值范围0～6 U/L)，雌二醇22 pmol/L(参考正常值范围0～190 pmol/L)，睾酮0.17 nmol/L(参考正常值范围0～0.7 nmol/L)，TSH 1.78 mU/L(参考正常值范围1～5.78 mU/L)，皮质醇(晨8时)702 nmol/L(参考正常值范围118.6～618.0 nmol/L)， ACTH(晨8时) 25 pg/ml(参考正常值范围0～46 pg/ml)。生长激素激发试验：生长激素峰值0.64 nmol/L。骨龄：相当于女性4.6岁。B超检查示：子宫体容积0.17 ml，右卵巢显示不清；左侧附件区见卵巢样组织回声容积0.14 ml，腹部未见睾丸回声。外院染色体核型分析：45,X[8]/46,XY[92](外院，无原始资料)，FISH示SRY基因(+)，见图1B。利用多重连接依赖式探针扩增技术(MLPA)检测性别反转相关基因，发现SRY、ZFY、UTY基因的杂合缺失突变。诊断为45,X/46,XY性腺发育不全，向患儿家长交代病情并告知发生性母细胞瘤的风险，经同意后行腹腔镜下双侧性腺切除及活检。术后活检报告示双侧组织符合发育不良的卵巢，均见性腺母细胞瘤伴钙化，部分细胞增生活跃，输卵管组织呈轻度慢性炎症表现。2014年11月9日切除性腺后予rhGH治疗3月余，疗程尚短，目前继续随访中。

图1 2例45,X/46,XY性腺发育不全合并卵巢肿瘤患儿的SRY基因检测结果

讨 论

性腺发育不全的性染色体异常核型包括46,XY、46,XX、45,X/ 46,XY嵌合或其他嵌合体，以46,XY多见。核型为45,X/ 46,XY的性腺发育不全较少见，发病率为1/50 000～1/100 000，表现为性发育异常及不同程度的矮小[2-3]。

人类胚胎在第6周以后出现生殖腺的分化。染色体核型为XY时，由Y染色体上的SRY基因启动，使原始性腺发育为睾丸，睾丸内支持细胞产生苗勒管抑制因子抑制物，使副中肾管退化，发育成正常男性[4]。45,X/ 46,XY嵌合体因含有Y染色体的细胞株，外生殖器可以表现为不同程度的男性化或女性外观。45,X/ 46,XY嵌合体的形成与胚胎早期的细胞分裂过程中Y染色体的不分离相关[5]。本文2例SRY基因检测均阳性，但生殖器表现为女性外观，提示Y染色体功能异常，考虑为SRY基因失活突变，致使原始性腺不能分化为睾丸。另外，参与性别决定的其他基因如AZF、DHH等的突变或缺失亦可导致原始性腺不能正常分化为睾丸，而最终表现为女性外观。文献报道，45,X/ 46,XY患者的Y染色体存在缺失或重复等异常[1,6-7]。Rosa等[6]报道45,X/ 46,XY患者存在AZFb和AZFc的缺失,这些区域的缺失影响睾丸的发育和精子的生成。我们利用MLPA技术对例2的Y染色体行进一步分析，发现存在基因片段的丢失。由于条件限制，未对SRY基因测序，未能明确突变位点。同时，45,X细胞株缺少第2条X染色体，可致卵巢不能充分发育而出现条索状的性腺。本文2例均有条索状子宫和发育不良的卵巢。定位于X染色体短臂末端的SHOX 基因是决定身高的主要因素。SHOX基因单倍剂量不足，且嵌合体患儿的嵌合比例会影响SHOX的表达，导致患儿矮小及骨骼畸形[8]。本文2例患儿均矮小，且例1伴有轻度肘外翻。

性腺母细胞瘤是与性发育异常相关的肿瘤，常见于45,X/ 46,XY性腺发育不全及含有Y染色体的其他嵌合体。典型的性母细胞瘤常发生在儿童或青春期，右侧比左侧多见，约1/3的病例为双侧，可见不同程度的钙化。肿瘤体积通常较小，部分只在镜下可见，合并其他生殖细胞肿瘤时则体积较大，直径可达10 cm[9]。本文2例患者1例为右侧，1例为双侧性并伴有钙化。性腺母细胞瘤分为单纯型和混合型。混合型指性腺母细胞瘤混合有生殖细胞来源的其他肿瘤性成分，常见的是无性细胞瘤，其次为绒癌、内胚窦瘤等[10]。

性腺母细胞瘤的预后决定于肿瘤是单纯型还是混合型。如单纯型，则很少复发或转移，手术切除病变性腺后无需进行其他治疗，密切随访即可。混合型根据混合的生殖细胞肿瘤决定其恶性程度，术后必须辅以化学治疗或放射治疗。本文2例均为单纯型，均行腹腔镜下双侧性腺切除术，未予化学治疗，其中例1随访2年余未发现肿瘤复发或转移。

[1]茅江峰，张红，徐洪丽，伍学焱，柴晓峰，黄炳昆，聂敏，王晓晶，田丹. 染色体核型45,XO/ 46,XY患者的临床特点和Y染色体异常.中华内分泌代谢杂志,2014, 30(7):582-586.

[2]Efthymiadou A, Stefanou EG, Chrysis D. 45,X/46,XY mosaicism: a cause of short stature in males.Hormones (Athens)，2012，11(4):501-504.

[3]Lindhardt Johansen M, Hagen CP, Rajpert-De Meyts E, Kjrgaard S, Petersen BL, Skakkebk NE, Main KM, Juul A.45,X/46,XY mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function-a retrospective longitudinal study.J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(8):E1540-1549.

[4]Biason-Lauber A.Control of sex development.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010, 24(2):163-186.

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[6]Rosa RF, D’Ecclesiis WF, Dibbi RP, Rosa RC, Trevisan P, Graziadio C, Paskulin GA, Zen PR.45,X/46,XY mosaicism: report on 14 patients from a Brazilian hospital. A retrospective study. Sao Paulo Med J，2014，132(6):332-338.

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[9]刘欣荣，谷永红.性腺母细胞瘤2例临床病理观察.诊断病理学杂志，2013,20(5):279-281.

[10]Tavassoli FA，Devilee P.乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学.北京：人民卫生出版社，2006：219-221.

(本文编辑：林燕薇)

本刊常用医学名词的中、英文对照表

为了保证文章阅读时的流畅性，英文缩略语应尽量少用，1篇文章一般不宜超过5个。文内4个汉字以下一般医学名词不用英文缩略语。常用的及5个汉字以上的医学名词使用英文缩略语者，需在文内该词第1次出现的中文全称后加注英文缩略语。现列出我刊常用的医学名词中、英文对照，下述英文缩略语可不必在文内一一注明。

ACEI Angiotensin converting-enzyme inhibitor 血管紧张素转化酶抑制剂

ACS Acute coronary syndrome 急性冠状动脉综合征

ACTH Adrenocorticotropic hormone 促肾上腺皮质激素

A/G Albumin/globulin 白蛋白/球蛋白比值

ALT Alanine aminotransferase 丙氨酸氨基转移酶

AMI Acute myocardial infarction 急性心肌梗死

ARB Angiotensin Ⅱ receptor blocker 血管紧张素Ⅱ受体阻断药

ARDS Acute respiratory distress syndrome 急性呼吸窘迫综合征

AST Aspartate aminotransferase 天冬氨酸氨基转移酶

BPH Benign prostatic hyperplasia 良性前列腺增生

BMI Body mass index 体质量指数

Ccr Creatinine clearance 肌酐清除率

CD Cluster of differentiation 分化群

CK-MB Creatine kinase isoenzyme-MB 肌酸激酶同工酶-MB

COPD Chronic obstructive pulmonary disease 慢性阻塞性肺疾病

CPAP Continuous positive airway pressure 连续气道正压(通气)

CRP C-reactive protein C-反应蛋白

CT Computed tomography 计算机X线体层扫描

DIC Diffuse intravascular coagulation 弥散性血管内凝血

DNA Deoxyribonucleic acid 脱氧核糖核酸

DSA Digital subtraction angiography 数字减影血管造影术

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay 酶联免疫吸附试验

EPQ Eysenck personality questionnaire 艾森克个性问卷

ESR Erythrocyte sedimentation rate 红细胞沉降率

FDA Food and Drug Administration 食品及药物管理局(美国)

FEV1Forced expiratory volume in first second 第1秒用力呼气流量

FEV1% Percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity 第1秒用力呼气流量占用力肺活量百分率

FIGO Federation International of Gynecology and Obstetrics 国际妇产科联盟

FT3Free triiodothyronine 游离三碘甲状腺原氨酸

FT4Free thyroxine 游离甲状腺素

FVC Forced vital capacity 用力肺活量

GCS Glasgow coma scale 格拉斯哥昏迷量表

GHbA1cGlycosy lated hemoglobin A1c糖化血红蛋白A1c

抗-HBc Hepatitis B core antibody 乙型肝炎核心抗体

抗-HBe Hepatitis B e antibody 乙型肝炎e抗体

HBeAg Hepatitis B e antigen 乙型肝炎e抗原

抗-HBs Hepatitis B surface antibody 乙型肝炎表面抗体

抗O Antistreptolysin O 抗溶血性链球菌素O

HBsAg Hepatitis B surface antigen 乙型肝炎表面抗原

HBV Hepatitis B virus 乙型肝炎病毒

HBV DNA Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid 乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸

HDL High-density lipoprotein 高密度脂蛋白

HDL-C High-density lipoprotein-cholesterol 高密度脂蛋白胆固醇

HIV Human immunodeficiency virus 人类免疫缺陷病毒

HLA Human leucocyte antigen 人类白细胞抗原

ICU Intensive care unit 重症监护病房

IFN Interferon 干扰素

Ig Immunoglobulin 免疫球蛋白

IL Interleukin 白细胞介素

IPPV Intermittent positive pressure ventilation 间歇正压通气

LDL Low-density lipoprotein 低密度脂蛋白

LDL-C Low-density lipoprotein-cholesterol 低密度脂蛋白胆固醇

LVEDP Left ventricular end-diastolic pressure 左心室舒张末期压力

LVEDV Left ventricular end diastolic volume 左心室舒张末期容积

LVEF Left ventricular ejection fraction 左心室射血分数

mRNA Messenger ribonucleic acid 信使核糖核酸

MODS Multiple organ dysfunction syndrome 多器官功能障碍综合征

MRI Magnetic resonance imaging 磁共振成像

NYHA New York Heart Association 纽约心脏协会

NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug 非甾体抗炎药

OGTT Oral glucose tolerance test 口服葡萄糖耐量试验

OSAHS Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome 阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征

OT Old tuberculin test 旧结核菌素试验PaCO2Partial pressure of carbon dioxide in artery blood 动脉血二氧化碳分压PaO2Partial pressure of oxygen in artery blood 动脉血氧分压

mPAP Mean pulmonary arterial pressure 平均肺动脉压

PAWP Pulmonary arterial wedge pressure 肺动脉楔压

PCI Percutaneous coronary intervention 经皮冠状动脉介入(治疗)

PPI Proton pump inhibitor 质子泵抑制剂

PCR Polymerase chain reaction 聚合酶链反应

PEEP Positive end expiratory pressure 呼气末正压(通气)

PPD Purified protein derivative (结核菌素)纯蛋白衍化物

RF Rheumatoid factor 类风湿因子

RFLP Restriction fragment length polymorphism 限制性片段长度多态性

RNA 核糖核酸

RT3Reverse triiodothyronine 反三碘甲状腺原氨酸

SaO2Arterial oxygen saturation 动脉血氧饱和度

SIMV Synchronized intermittent mandatory ventilation 同步间歇指令通气

SLE Systemic lupus erythematosus 系统性红斑狼疮

SIRS Systemic inflammatory response syndrome 全身炎症反应综合征

T3Triiodothyronine 三碘甲状腺原氨酸

TNF Tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子

TSH Thyroid-stimulating hormone 促甲状腺激素

TT3Total triiodothyronine 总三碘甲状腺原氨酸

TT4Total thyroxine 总甲状腺素

UCG Ultrasonic cardiography 超声心动描记术

WHO World Health Organization 世界卫生组织

45,X/46,XYgonadaldysgenesiscomplicatedwithovariantumor:areportoftwocases

DongHong,OuRongqiong,OuyangYing,LiangLiyang.

DepartmentofPediatrics,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

,LiangLiyang

45,X/46,XY karyotype is a rare chromosomal abnormality, which causes the incidence of gonadal dysgenesis. The risk of gonadoblastoma is increased due to dysgenetic gonadal tissues. This study reported two children with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis complicated with ovarian tumor. Two affected children were manifested as infantile vulva, breast aplasia and no/scarce pubic hair. Laboratory examination revealed that the levels of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone were significantly higher than normal range. B-ultrasound detected funicular uterus and unclear bilateral ovarian. Pathological biopsy found gonadoblastoma. After definite diagnosis, both children underwent bilateral gonadectomy under laparoscope. Subsequent follow-up (postoperative 1 d until the day when manuscript drafting) revealed no signs of tumor recurrence or metastasis. The diagnosis and treatment of these two cases prompt that gonadal dysgenesis can be complicated with ganodoblastoma, which deserves widespread attention from clinicians.

45,X/ 46,XY; Gonadaldysgenesis; Ovarian gonadoblastoma

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.018

510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科

，梁立阳

2015-03-17)