活血化瘀中药抗肿瘤转移作用的研究进展

黄良文 刘建民 袁淮涛

广州中医药大学第一附属医院神经外科，广东广州 510405

活血化瘀中药抗肿瘤转移作用的研究进展

黄良文 刘建民 袁淮涛

广州中医药大学第一附属医院神经外科，广东广州 510405

血瘀证与血液的高黏状态密切相关，而多数恶性肿瘤患者有血瘀证的表现，气滞血瘀贯穿于肿瘤的各个病理阶段及其整个发病过程。活血化瘀中药有改善肿瘤患者血瘀状态的确切作用，因而其被用于治疗恶性肿瘤，并用于抗肿瘤转移，其作用可能机制在于纠正肿瘤细胞的缺氧微环境、抑制肿瘤转移相关黏附分子表达、增强其对化疗药物的敏感性、抑制肿瘤微血管生成等方面。但是，改善患者血瘀状态是否能降低肿瘤的转移率尚存争议，在某些肿瘤及肿瘤转移的某些环节上可能有促进肿瘤转移作用，对这一问题需要警惕。

活血化瘀法；中药；抗肿瘤转移

多数恶性肿瘤患者有血瘀证的表现，血瘀、血脉不通是肿瘤的主要病机，气滞血瘀贯穿于肿瘤的各个病理阶段及其整个发病过程中［1］。基于血瘀证与恶性肿瘤存在密切的关系，改善患者的血瘀状态，有可能起到治疗肿瘤的作用，活血化瘀中药越来越多的被用于临床治疗恶性肿瘤，通过活血化瘀、疏通经络、破瘀散结，而达到止痛、消肿、散结的作用。近年来，越来越多的研究表明［2-3］，活血化瘀中药也能有效抑制肿瘤的转移，而目前在西医药物体系内尚未有疗效确切的抗肿瘤转移的药物。因而，如能证实活血化瘀中药抗肿瘤的转移确切作用，并深入认识其抗肿瘤转移作用的可能机制以及抗转移的具体环节，则可能给活血化瘀中药治疗恶性肿瘤的带来广阔前景。本文概述活血化瘀中药抗肿瘤转移作用如下。

1　血瘀证对肿瘤转移的影响

1.1 血瘀证与肿瘤转移相关性的传统医学依据

肿瘤转移在中医古典医籍中并无确切称谓，但与肿瘤相类似的记述如“积聚”“石疽”“石瘕”等却很多。隋代巢元方的《诸病源候论·积聚病诸候》对积聚的病因病理有了一定的论述：“积聚者由阴阳不和，府藏虚弱，受于风邪，搏于府藏之气所为也。诸藏受邪，初末能积聚，留滞不去，乃成积聚。”该文认为积聚主要由于正虚感邪所致，又指出积聚之成，一般都有一个渐积成病的过程。

血瘀证与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。中医将恶性肿瘤的发病机制归结为三类：气滞血瘀、痰结湿聚和气血亏虚，不论何种原因导致肿瘤，大多数最终与形成瘀血或影响血行有关，因而，气滞血瘀被认为贯穿于肿瘤的各个病理阶段及其整个发病过程中［1］。《难经本义》云：“积蓄也，言血脉不行，蓄积而成病也。”《灵枢·百病始生篇》云：“凝血蕴里不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成也。”这些文献说明血瘀、血脉不通是积聚的主要病机。

1.2 血瘀证与肿瘤转移相关性的现代医学依据

多数肿瘤患者有血瘀证的表现，并且血瘀证与肿瘤的转移密切相关。陈健民等［4］观察530例癌症患者，发现有血瘀证者高达93.96%，其中伴有肿瘤转移的患者出现血瘀证舌脉异常比例大于不伴有肿瘤转移者。吴永生等［5］报道63例不同病理分期胃癌患者血液高凝状态指标明显高于健康人，其中有胃癌淋巴结和远处转移患者的血小板计数和血小板聚集率均较无转移者显著增高。这些现象说明血瘀证也与肿瘤的发展有明显的关联［6-7］。血瘀证与血液的高黏状态密切相关，血液高黏状态越严重，越易于发生癌转移［8］。恶性肿瘤患者血液流变学的改变主要是血液处于浓、黏、聚、集的高黏滞血症状态，血小板和纤维蛋白包裹肿瘤细胞形成瘤栓，在高凝状态下血流缓慢，利于癌细胞停留在血管壁上，增加了肿瘤细胞穿过血管壁向组织侵袭并向远处转移和扩散的机会；形成的癌栓有利于肿瘤细胞躲避机体的免疫系统识别；血小板产生多种因子有利于在转移部位定植肿瘤细胞的生长和血管的生成。

虽然多数研究报道认为血液流变学高黏状态是促进肿瘤转移的因素，但也有一些学者持不同的观点。陈培丰等［9］建立血瘀证小鼠肝转移模型并经脾接种B16黑色素瘤观测，结果提示在血瘀状态下肿瘤的肝转移可受到抑制。陈震等［10］给血瘀证大鼠模型经脾接种W256癌肉瘤，观察发现在血瘀状态下肝转移发生率明显降低。这些报道提示血瘀证也存在抑制肿瘤转移可能，在临床应用活血化瘀药物治疗恶性肿瘤时需要警惕。

2　活血化瘀中药抗肿瘤转移的理论根据

2.1 活血化瘀中药抗肿瘤转移的相关理论基础

研究表明活血化瘀中药有抗肿瘤转移的作用。《素问·阴阳应象大论》云：“血实宜决之”；内经中即亦有“结者散之”“坚者削之”的记载，这些文献是关于活血化瘀法用于肿瘤治疗的依据。活血化瘀目前已成为肿瘤临床较为常用的治法，通过活血化瘀、疏通经络、破瘀散结，而达到止痛、消肿、散结的作用。胡艳等［11］观察益气活血方治疗60例中晚期恶性肿瘤患者，发现益气活血方能改善中晚期癌症患者血液高凝状态，相对于对照组复发、转移率53.3%，治疗组复发、转移率仅为16.7%，说明益气活血方能明显降低中晚期癌症患者转移率。卜平等［12］报道用扶正化瘀方治疗胃癌术后患者配合化疗，观察1年，较对照组，明显降低局部淋巴结转移及远处转移。上述研究支持活血化瘀中药能够抑制恶性肿瘤细胞转移的观点。

2.2 活血化瘀中药抑制肿癌转移的机制

血瘀证与高黏滞血症密切关联，血瘀证患者多存在高黏滞血症。多数学者认为应用活血化瘀中药能改善瘀血内阻状态，也就是降低高黏血症状态，以达到抗肿瘤血行转移作用。其机制可能为：

2.2.1 改变血流学状态，纠正肿瘤细胞的缺氧微环境，降低肿瘤细胞的侵袭性 活血化瘀中药可以减轻恶性肿瘤患者的血瘀状态，降低血液黏稠度，并通过改善微循环来纠正肿瘤细胞的缺氧微环境。胡素坤等［13］实验表明赤芍801具有改善荷瘤小鼠高血黏度、减轻癌组织乏氧状态。HIF-1α是肿瘤细胞缺氧产生的重要细胞因子，其具有促进肿瘤转移的作用，研究发现丹参酮ⅡA抑制低氧诱导的人胃癌细胞缺氧诱导因子的表达［14-15］。

2.2.2 抑制肿瘤转移相关黏附分子表达 活血化瘀中药能够抑制肿瘤细胞膜表面与转移相关黏附蛋白的表达。夏荣龙等［16］报道丹参能降低肝癌、癌周、邻近肝叶及肺组织中ICAM-1的表达，使抑转移率增高。林洪生等［17］报道川芎嗪、苦参碱均可明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞黏附后CD44、CD49黏附因子的表达，从而抑制了肿瘤细胞与内皮细胞的黏附。上述研究结果表明，活血化瘀中药能够减少肿瘤细胞相关黏附分子的表达，减少肿瘤细胞对基底膜和血管内皮细胞的黏附而抑制其转移，这可能是活血化瘀中药抗肿瘤转移的部分分子机制。2.2.3 有利于抗癌化疗药物发挥作用 恶性肿瘤细胞对化疗药物有产生多药耐药性的特点，使化疗药物难以彻底杀灭肿瘤细胞，这是化疗药物治疗恶性肿瘤效果不佳的原因。近年来，一些学者发现活血化瘀中药和化疗药物配合可以明显增加化疗疗效。吴继萍等［18］报道运用活血化瘀法配合化疗药物治疗消化系统恶性肿瘤能减少肿瘤复发转移。活血化瘀中药联用化疗药物增效的机理可能在于其可能逆转恶性肿瘤细胞对化疗药物耐药性。覃勇等［19］报道经过姜黄素处理后的人结肠癌耐药细胞株HCT-8/VCR，明显抑制多药耐药基因mdr1mRNA及其蛋白的表达，能增强其对化疗药物的敏感性。

2.2.4 抑制肿瘤微血管生成 血管内皮生长因子是调节肿瘤血管生成的重要因子，如果能够抑制血管内皮生长因子的表达，则有可能抑制肿瘤血管生成，达到阻止肿瘤转移及生长的作用。目前研究表明甲斑蝥素、姜黄、灯盏细辛、红花、莪术、丹参、郁金、榄香烯等活血化瘀中药均有抑制肿瘤血管生成作用［20-22］。罗晓琴等［23］报道在非小细胞肺癌患者中，气虚血瘀证组患者外周血清血管内皮生长因子的表达明显高于非气虚血瘀证组。活血化瘀中药抑制肿瘤微血管生成的机制可能与其抑制血管内皮生长因子的表达有关。

3　存在问题与展望

目前多数研究表明中药能够抑制肿瘤侵袭和转移，可以应用于肿瘤治疗的全过程，然而有少数报道持相反的观点，徐德成等［24］对105例气虚血亏型胃癌患者服用活血化瘀药的强度与胃癌转移率之间的关系进行了观察，结果发现活血化瘀药强度与气血双亏型胃癌转移率呈正相关。丁罡等［25］在丹参、赤芍对大鼠Walker256癌肝转移作用的研究中发现丹参、赤芍可能促进肿瘤侵袭和转移的发生，机理可能在于增强血管内皮生长因子的表达及血管形成。因而，对于活血化瘀中药存在促进肿瘤转移的可能这一问题需要警惕。

综上所述，活血化瘀中药对肿瘤细胞的侵袭和转移可能具有促进和抑制的矛盾结果，提示活血化瘀中药对肿瘤转移的作用，在不同类型肿瘤及恶性肿瘤转移的不同环节可能不同。活血化瘀中药在某一肿瘤的某些转移环节可能发挥抑制肿瘤转移的作用；而在另外一些环节却可能发挥促进肿瘤转移的作用。其次，目前对活血化瘀中药的实验及临床研究，多为单味药及中成药注射剂，不能代表临床应用的中药复方中各药物组分的协同作用。并且对单味中药的研究也不够深入，对其抗肿瘤转移的过程及作用的具体环节不明确，忽视了复方制剂中多个有效活性物质群间的协同作用和组合规律。上述这些问题，这些都需要我们去探索和解决。

［1］ 吴朝泰，陈群，徐勤，等.血瘀证在肿瘤不同阶段的变化特征［J］.国医论坛，2000，15（2）：23.

［2］ 钱彦方.活血化瘀中药对肿瘤形成和转移的影响［J］.中医杂志，2008，49（10）：942-945.

［3］ 宋贯霞，顾新刚，王炎.中药调节肿瘤血管新生现状［J］.中国医药科学，2011，1（23）：45-47.

［4］ 陈健民，胡彩仙.530例癌症患者舌脉异常有关因素分析［J］.中西医结合杂志，1988，8（10）：590.

［5］ 吴永生，郝东海，林求诚.胃癌转移状态血液流变学变化与中医证型关系的临床研究［J］.中国中西医结合杂志，2000，20（8）：583-585.

［6］ 高志棣.血瘀证与恶性肿瘤相关性的研究进展［C］.中华中医药学会第三次血栓病学术会议暨河南省中西医结合学会心血管病专业委员会山东省中西医结合活血化瘀专业委员会年会.郑州：中华中医药学会，2009：253-255.

［7］ 田同德，储真真，陈信义.恶性肿瘤高凝状态与血瘀证相关性及中医防治对策研究［J］.北京中医药，2009，28（6）： 425-427.

［8］ 陈健民.癌症患者血液高凝状态与活血化淤治疗［J］.中西医结合杂志，1985，5（2）：89-91.

［9］ 陈培丰，刘鲁明，陈震，等.三七醇提液对恶性肿瘤肝转移的影响［J］.中西医结合学报，2006，4（5）：500.

［10］ 陈震，刘鲁明，何以蓓.血瘀证模型大鼠血栓烷B2、6-酮-前列腺素F1d与肿瘤肝转移的关系［J］.中西医结合学报，2003，1（3）：199-201.

［11］ 胡艳，侯安继，周莉，等.益气活血方对中晚期恶性肿瘤高凝状态的影响［J］.上海中医药杂志，2011，45 （8）：36-38.

［12］ 卜平，周荣卿，陈齐鸣.扶正化瘀方对胃癌患者术后转移的抑制作用及T细胞亚群的影响［J］.中医杂志，2001，42（4）：226-227.

［13］ 胡素坤，李晓琳，王少君，等.赤芍801抗肿瘤作用的实验研究［J］.中国医药学报，1990，5（3）：22-26.

［14］ 董晓荣，伍钢，董继华，等.丹参酮ⅡA对MKN-45细胞生长的影响［J］.肿瘤防治杂志，2005，12（19）：1465-1468.

［15］ 冯玉光，宗绪山，刑国辉，等.低氧下丹参酮ⅡA对人胃癌SGC-7901细胞HIF-1α与c-Myc表达的影响［J］.山东医药，2010，50（1）：7-8.

［16］ 夏荣龙，郑兰东，刘青光，等.肝癌致梗阻性黄疸时丹参对ICAM-1表达的影响［J］.第四军医大学学报，2005，26（13）：1216-1218.

［17］ 林洪生，李树奇，裴迎霞，等.川芎嗪、苦参碱对癌细胞与内皮细胞粘附及粘附因子表达的影响［J］.中国新药杂志，1999，8（6）：384-386.

［18］ 吴继萍，李世辉.活血化瘀法配合化疗治疗消化道肿瘤 39 例［J］.陕西中医，1999，20（2）：52.

［19］ 覃勇，傅仲学，卢伟东，等.姜黄素逆转人结肠癌细胞株HCT-8/VCR多药耐药的研究［J］.中国生化药物杂志，2011，32（3）：173-175.

［20］ 陶旭辉，唐德才.活血化瘀药的抗肿瘤血管生长研究述略［J］.中医药学刊，2003，21（12）：2085.

［21］ 郭琳，何芙蓉.活血化瘀药物和抗肿瘤血管生成治疗——中西医对肿瘤血管生成治疗认识的分歧与统一［J］.医学与哲学，2009，30（10）：72-74.

［22］ 黄旭晖，王昌俊.活血化瘀中药干预肿瘤血管新生的研究进展［J］.广东医学，2012，33（4）：550-552.

［23］ 罗晓琴，徐咏梅，唐勇，等.从肿瘤转移相关因子探讨非小细胞肺癌气虚血瘀证的病理基础［J］.中国中西医结合杂志，2009，29（10）：886-888.

［24］ 徐德成，张培宇.活血化瘀强度与气血双亏型胃癌转移率相关性机理探讨［J］.中医杂志，1998， 39（3）：156-157.

［25］ 丁罡，宋明志，于尔辛.丹参、赤芍对大鼠Walker256癌肝转移影响机制的研究［J］.中国癌症杂志，2001，11（4）：364.

Progress in studies on antitumor metastasis effect of activating blood and dissolving stasis herbs

HUANG Liangwen LIU Jianmin YUAN Huaitao
Department of Neurosurgery，First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

Blood stasis syndrome refers to a condition in which any pathological change is characterized by retarded or impeded blood flow，which is closely related to blood hyperviscosity state and is one of the most common condition to most patients with malignant tumors. Qi Stagnation and Blood Stasis exist in every pathological stage of tumor， and play a important role throughout the tumor pathogenesis. Activating Blood and Dissolving Stasis herbs has definite effect to improve the state of blood stasis in patients with tumors， which are used for the treatment of malignant tumors，and for anti metastasis. The mechanism for antimetastasis may be that corrected the tumor hypoxia microenvironment，inhibiting the expression adhesion molecules of tumor metastasis， enhancing the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic drugs， and inhibiting proliferation of microvascular. However， there is still a controversial in whether the herbs could decrease tumor metastasis rate through improving the state of blood stasis， this problem requires vigilance.

Activating blood and dissolving stasis；Herbs；Antitumor metastasis

R273

A

2095-0616（2014）06-37-04

2014-01-20）

国家自然科学基金资助项目（81072907）；广州中医药大学中医药科研创新基金项目（09CX031）。